编者按

胰腺癌（PC）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，预计到2030年将升至全球癌症相关死因的第二位。目前，常规多药联合化疗疗效有限，且未经基因组筛选的PC患者普遍对免疫检查点抑制剂存在耐药。因此，在维持疾病控制的同时探索更具针对性、更高效的治疗策略，已成为临床实践中的迫切需求，精准医疗为此指明了新方向。在此背景下，POLAR试验应运而生。该研究为一项Ⅱ期生物标志物驱动的临床试验，旨在评估帕博利珠单抗联合奥拉帕利在经铂类化疗后疾病稳定的转移性PC（mPC）患者中维持治疗的效果。该研究近期已在Nature Medicine发表，本文将系统阐述其临床结果。

研究设计

POLAR试验是一项在美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）开展的Ⅱ期、单中心、非随机、生物标志物引导的篮式研究，旨在评估帕博利珠单抗（抗PD-1抗体）联合奥拉帕利（PARP抑制剂）是否可以作为mPC患者铂类化疗后疾病控制期间的维持治疗方案。本研究基于分子特征和对铂类化疗的敏感性，将63名受试者分为以下三个队列：（A）伴有BRCA1、BRCA2或PALB2突变的HRD阳性队列（n=33）；（B）存在非核心HRD基因突变的队列（n=15）；（C）不携带HRD相关突变但对铂类化疗敏感的队列（n=15）（图1）。

研究终点设置如下：A组患者的共同主要终点为客观缓解率（ORR）和6个月无进展生存期（PFS）。B组与C组患者以探索性客观缓解率（ORR）为主要终点。所有队列的共同次要终点包括安全性、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、PFS以及总生存期（OS）。


图1. POLAR试验示意图

研究结果

主要终点

ORR：三个队列均观察到客观缓解，但缓解率因基因组背景而异（图2）。A队列（HRD阳性）的ORR为35%（7/20；95%CI：15%~59%），未达到预设的共同主要终点。B队列（非核心HRD）和C队列（铂类敏感但无HRD）的ORR分别为8%（1/12；95%CI：0%~38%）和14%（2/14；95%CI：2%~43%）。


图2. 瀑布图显示了A、B和C队列中根据RECIST 1.1版评估的靶病灶大小的最佳百分比变化

PFS：截至2025年6月25日的数据截止日期，A队列的6个月PFS率最高，为64%（95%CI：49%~82%），但仍未达到77%的共同主要终点阈值。B队列为47%（95%CI：27%~80%），C队列为13%（95%CI：3.7%~48%）。A、B、C队列的中位PFS分别为8.3个月（95%CI：5.3~未达到）、4.8个月（95%CI：4~12）和3.3个月（95%CI：1.9~4.8）（图3）。


图3. 各队列的PFS Kaplan-Meier曲线

次要终点

DCR：大多数患者实现疾病控制，A、B、C三组的DCR分别为80%（16/20；95%CI：56%~94%）、75%（9/12；95%CI：43%~95%）和50%（7/14；95%CI：23%~77%）。DCR结果与PFS及OS趋势相符，进一步支持基于基因组特征进行风险分层与治疗指导的临床价值。

OS：中位随访时间为37个月（95%CI：27~47）。A、B、C三组的中位OS分别为28个月（95%CI：12~未达到）、18个月（95%CI：13~未达到）和10个月（95%CI：8.9~24）（图4）。A组的2年OS率为56%（95%CI：41%~76%），3年OS率为44%（95%CI：28%~69%）。


图4. 各队列的OS Kaplan-Meier曲线

安全性数据：总体而言，治疗耐受性良好，不良事件特征与帕博利珠单抗和奥拉帕利已知的安全性数据一致，未出现新的安全性信号。研究中未发生4级或5级治疗相关不良事件（TRAE）。3级TRAE主要包括贫血（n=10，15%）、腹部感染（n=1，1.6%）。2级免疫相关不良事件（irAE）包括结肠炎、高血糖、肺炎、胰腺炎及甲状腺功能亢进。另有4例患者发生3级irAE，涉及肺炎与结肠炎，详见表1。

表1. TRAEs和irAEs


研究结论

尽管POLAR试验未达到预设的主要终点，但其结果表明，以生物标志物为指导的维持治疗方案（即PARP抑制剂联合抗PD-1免疫检查点抑制剂）是可行的，并且能够为相当一部分PC患者带来持久的临床获益。尤其在包含核心HRD（BRCA1、BRCA2和PALB2突变）患者的A组中，观察到了较高的肿瘤缓解率、持久的疾病控制以及良好的长期生存率。

这些发现支持一种模型，即DNA损伤反应（DDR）驱动的基因组不稳定性增强了肿瘤的免疫原性，同时该过程也受到肿瘤微环境内多种抑制性因素的调节。上述结果为当前开展的随机对照研究（例如SWOG S2001，NCT04548752）及未来进一步整合DDR状态、新抗原特征与肿瘤微环境重塑的精准免疫治疗试验提供了科学依据，有望推动PC治疗策略的优化与患者预后的改善。

讨论

POLAR研究旨在评估帕博利珠单抗（抗PD-1抗体）联合奥拉帕利（PARP抑制剂）这一联合维持治疗模式，其设计基于前期回顾性数据与临床前证据。DDR缺陷可激活cGAS-STING等先天免疫通路，而PARP抑制剂能够通过诱导CD8+中央记忆T细胞的转录与代谢重编程，增强肿瘤对免疫治疗的敏感性。值得注意的是，A组中42%（13/33）的患者在入组时因对既往铂类化疗深度缓解而处于“未定义”疾病状态。在该人群的事后探索性分析中，ORR提升至52%，进一步支持铂类敏感性可作为HRD生物学行为的临床替代标志，该理念也是POLO试验设计与奥拉帕利获FDA批准用于PC的基础。

在多项肿瘤中，PARP抑制剂联合免疫检查点阻断（PARPi-ICB）的疗效存在差异。KEYLYNK-007Ⅱ期试验显示，在携带HRR基因突变的泛癌种患者中，帕博利珠单抗联合奥拉帕利可带来持续缓解。值得注意的是，其中15例既往多线治疗、铂类耐药的BRCA1/2突变PC患者仍有4例达到部分缓解，提示该联合方案在经治人群中也具潜力。相比之下，POLAR研究纳入的是铂类敏感的“分子残留疾病”状态患者，该状态被认为可能是PC免疫激活的较优窗口，也是当前辅助疫苗试验的重要入组标准。

15名受试者（A组13例，B组2例）接受治疗超过1年（PFS>1年），而C组仅少数患者获得长期疾病控制，进一步支持基于HRD状态进行分子分层的重要性。探索性ctDNA动态分析提示，分子残留病灶（mRD）阴性可能与持续临床获益相关，支持其在未来免疫治疗试验中作为潜在疗效预测标志。

展望未来，在生物标志物筛选的人群中采用合理联合治疗策略，是克服PC免疫治疗障碍的重要方向。除了PARP之外，DDR治疗领域正在迅速发展，新一代靶点如PARP1选择性抑制剂、POLQ、ATR、WEE1、CHK1、PARG和tankyrase抑制剂目前均处于临床开发阶段，为精准免疫联合治疗提供了更丰富的策略选择。

参考文献：Park W, et al. Nat Med. 2026 Mar 25.

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