前言

胆道恶性肿瘤（BTC）起病隐匿、侵袭性高，预后极差。约70%的患者确诊时已为晚期，失去了根治性手术机会。顺铂联合吉西他滨是晚期BTC的标准一线化疗方案，近年来已推荐在此基础上联合度伐利尤单抗或帕博利珠单抗进行免疫治疗。然而，晚期患者一线治疗进展后的二线选择十分有限，尤其是在缺乏可靶向基因改变的情况下，可用的方案（如FOLFOX或基于伊立替康的化疗）疗效较低，难以满足临床需求。因此，开发有效的二线治疗策略至关重要。为此，研究人员对化疗以外的替代策略进行了广泛探索。尽管已有多种药物获批用于治疗携带可靶向基因改变（如IDH1突变、FGFR2融合、HER2过表达）的BTC，但针对非生物标志物筛选人群的治疗一直难以取得突破。近期，西班牙Fundación Jiménez Díaz大学医院Angela Lamarca教授围绕双特异性抗体在BTC中的应用进行了深入探讨，其中CTX-009（Tovecimig）展现出值得关注的潜力。



双靶并击
双特异性抗体Tovecimig在胆道癌二线治疗中崭露头角

在肿瘤治疗领域，双特异性抗体正在引发越来越多的关注。例如，靶向PD-1和VEGF的新型双特异性抗体依沃西单抗已在晚期实体瘤患者中证实了其安全性与有效性，并在BTC中展现出应用前景。此外，Tovecimig是一种在研的双特异性抗体药物，可同时阻断Delta样配体4（DLL4）和血管内皮生长因子A（VEGF-A）的信号通路。其中，VEGF-A在BTC中过表达，并在肿瘤转移和不良预后中发挥作用；而DLL4蛋白作为Notch 1受体的主要配体，可影响Notch信号通路（该通路与胆管癌发生相关）。这两者共同为Tovecimig在BTC中探索提供了一定的理论依据。

Tovecimig的研发始于一项在晚期实体瘤患者中开展的Ⅰ期单药剂量递增研究。该研究共入组45例患者（剂量递增阶段31例，剂量扩展阶段14例）。患者既往接受过多线治疗，中位既往治疗线数为4线。结果显示，未观察到剂量限制性毒性，最常见的≥3级治疗相关不良事件为高血压（15.6%）和贫血（6.7%）。在推荐的Ⅱ期剂量下，总体客观缓解率为18.8%。值得注意的是，研究人员收集了存档肿瘤组织样本，采用免疫组织化学方法评估了DLL4表达水平；所有3例影像学缓解的患者均表现出高DLL4表达。

基于Tovecimig颇具前景的疗效和良好的安全性特征，研究人员探索了其联合策略（联合伊立替康或紫杉醇）在转移性或晚期实体瘤中的效果，并进一步将其与紫杉醇联合用于BTC的研发。一项Ⅱ期研究共纳入24例经治的晚期BTC患者，其中肝内胆管癌9例（37%）、肝外胆管癌3例（13%）、胆囊癌7例（29%）、壶腹部癌5例（21%）。患者接受Tovecimig（10 mg/kg，静脉给药，每两周一次）联合紫杉醇（80 mg/m²，静脉给药，第1、8、15天给药，每4周为一个周期）治疗。结果显示，所有治疗线数的总体客观缓解率为37.5%，其中二线治疗患者的客观缓解率高达63.6%。

目前，正在进行的Ⅱ/Ⅲ期COMPANION-002研究（NCT05506943）旨在评估Tovecimig联合紫杉醇对比紫杉醇单药用于二线治疗晚期BTC患者的疗效和安全性。患者按2:1的比例随机分配至Tovecimig联合紫杉醇组或紫杉醇单药组。研究的主要终点是独立中央放射学审查评估的客观缓解率。值得注意的是，患者入组不依赖于DLL4表达状态。此前公布的初步研究结果表明，在晚期BTC患者中，与紫杉醇单药治疗相比，Tovecimig联合紫杉醇治疗可显著提高总缓解率：联合治疗组为17.1%，而单用紫杉醇组为5.3%（P=0.031），所有缓解均经盲法独立中心放射学评估确认。联合治疗组的疾病进展率也显著低于对照组，分别为16.2%和42.1%，表明联合治疗组在缓解之外还能有效控制疾病进展（表1）。安全性方面，Tovecimig的安全性特征可控，并且与此前该药的临床评估结果一致。根据此前公布的数据，独立数据监查委员会已经4次评估安全性，并认为试验可以按原计划继续进行。

表1. COMPANION-002研究中患者肿瘤缓解情况

值得注意的是，在其他肿瘤类型（如结直肠癌）中，COMPANION-003研究的数据已于近期在2026年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上公布。该研究中Tovecimig作为单药使用，客观缓解率显著较低，仅为5%（40例患者中2例缓解）。

希望与待解
Tovecimig联合化疗在胆道癌二线治疗中的前景与验证需求

Angela Lamarca教授指出，综合现有证据，Tovecimig在BTC中的研究数据令人鼓舞。然而，仍需等待COMPANION-002研究的最终结果，以明确其在BTC中的真正价值。该药的毒性特征支持与化疗联合使用，且鉴于近期在其他消化道肿瘤中单药治疗的低缓解率，联合化疗似乎是必要的。但需要指出的是，紫杉醇在BTC中的常规应用相对有限。因此，如果COMPANION-002研究获得阳性结果，未来还需要开展一项验证性研究，将这一新联合方案与当前标准的二线化疗方案进行头对头比较。此外，为进一步优化该药在BTC中的应用，还应探索基于DLL4表达水平的患者筛选策略。

尽管关于Tovecimig仍存在上述未解问题，但对于确诊为晚期BTC且无可靶向基因改变的患者，二线治疗药物的研发仍是巨大的未被满足的需求。任何有希望的努力都值得欢迎，因为它们为患者打开了新的视野。

参考文献
1.https://dailynews.ascopubs.org/do/tovecimig-ctx-009-bispecific-antibody-targeting-dll4-and-vegf-a-perspectives-field
2.https://www.globenewswire.com/news-release/2025/04/01/3053162/0/en/Tovecimig-CTX-009-Meets-Primary-Endpoint-in-the-Ongoing-Randomized-Phase-2-3-Study-in-Patients-with-Biliary-Tract-Cancer.html

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