结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在所有癌症中位居第三，死亡率位居第二。其中，约50%的转移性结直肠癌患者为RAS/BRAF野生型。这类患者的一线标准治疗方案通常为单纯化疗或化疗联合抗血管内皮生长因子（VEGF）/抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体。然而，一旦患者对化疗产生耐药，后续有效治疗选择有限，尤其是肿瘤位于右侧结肠的患者，其对现有抗EGFR单抗的响应尤为不佳。研究发现，大多数转移性结直肠癌患者的肿瘤组织存在EGFR高表达，并与预后不良、疾病进展及转移相关。此外，间质上皮细胞转化因子（MET）在转移性结直肠癌中常呈高表达或扩展，但目前尚未有MET抑制剂获批用于治疗转移性结直肠癌。

埃万妥单抗是一种具有免疫细胞导向活性的EGFR-MET双特异性抗体，已在多个国家获批单药或联合治疗用于治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌。OrigAMI-1研究旨在评估埃万妥单抗单药治疗在化疗难治性转移性结直肠癌患者中的疗效与安全性。近期，该研究结果在线发表于国际顶级医学期刊Journal of Clinical Oncology，引发业界广泛关注。结果显示，埃万妥单抗单药治疗在化疗难治性转移性结直肠癌中显示出具有前景且持久的抗肿瘤活性，且不受既往抗EGFR治疗史和原发肿瘤部位（左侧/右侧结肠）的影响，安全性可控，有望成为此类患者一种新的治疗选择。



研究方法

OrigAMI-1研究（NCT05379595）是一项Ⅰb/Ⅱ期临床研究，旨在评估埃万妥单抗单药治疗化疗难治性（既往接受过2～3线治疗）转移性结直肠癌的疗效与安全性。入组患者均经中心实验室确认RAS/BRAF/EGFR胞外域为野生型，且无ERBB2/HER2扩增。根据肿瘤原发部位及既往抗EGFR抗体治疗史，患者被分为以下三个队列：

队列A

左侧转移性结直肠癌且未接受过抗EGFR抗体治疗者。

队列B

左侧转移性结直肠癌且接受过抗EGFR抗体治疗者。

队列C

右侧转移性结直肠癌、无论是否接受过抗EGFR抗体治疗者。

所有患者均接受埃万妥单抗静脉给药，剂量为1050 mg（体重≥80 kg者为1400 mg），每2周1次。研究主要终点为根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。

研究结果

截至2024年10月31日，共有94例患者接受了埃万妥单抗单药治疗（队列A：17例；队列B：54例；队列C：23例）。整体患者中位年龄为60岁，男性占65%，亚洲人群占65%，转移性疾病背景下的既往治疗线数中位数为2线，94%的患者既往接受过贝伐珠单抗治疗。各队列对抗EGFR治疗的应答情况如下：队列B的54例患者中27例（50%）对既往任意线数的抗EGFR治疗产生应答；队列C的23例患者中，10例（43%）既往接受过抗EGFR治疗，其中2例（20%）对该治疗产生应答。从转移性疾病确诊至首次埃万妥单抗给药的中位时间为27个月。

疗效分析

队列A

中位随访时间为16.0个月，中位治疗持续时间为6.9个月。经研究者评估的ORR为29%，其中5例（29%）患者达到部分缓解（PR）（图1A、表1）。中位缓解持续时间（DoR）长达9.0个月，临床获益率（CBR）为71%，中位无进展生存期（PFS）为5.7个月。截至临床截止日期（CCO），无患者仍在接受埃万妥单抗治疗。

队列B

中位随访时间为13.7个月，中位治疗持续时间为5.1个月。经研究者评估的ORR为19%，其中10例（19%）患者达到PR（图1B、表1）。中位DoR为6.1个月，CBR为52%，中位PFS为4.6个月。截至CCO，有2例患者仍在接受埃万妥单抗治疗。研究进行了抗EGFR单抗再挑战分析，在队列B中，29例患者在停用既往抗EGFR治疗≤8.8个月后接受埃万妥单抗再挑战，另有25例患者在停药>8.8个月后接受再挑战。结果显示，停药间隔时间较长的患者疗效更佳：停药>8.8个月的患者ORR为32%，而停药≤8.8个月的患者ORR仅为7%。末线治疗中是否使用抗EGFR治疗以及基于基线ctDNA的突变分析均不能预测治疗反应。然而，在末线方案中包含抗EGFR治疗的患者中，既往对抗EGFR治疗的反应（即达到完全缓解[CR]或PR）与埃万妥单抗治疗结局改善相关。

队列C

中位随访时间为8.1个月，中位治疗持续时间为3.3个月。研究者评估的ORR为22%，其中，1例（4%）患者达到CR，4例（17%）达到PR（图1C、表1）。中位DoR为9.8个月，CBR为48%，中位PFS为3.7个月。截至CCO，有3例患者仍在接受埃万妥单抗治疗。


图1. 埃万妥单抗单药治疗在以下患者中的抗肿瘤活性：（A）未接受过抗EGFR治疗的左侧转移性结直肠癌患者；（B）既往接受过抗EGFR治疗的左侧转移性结直肠癌患者；（C）右侧转移性结直肠癌患者 

表1. 疗效汇总结果


安全性分析

安全性特征与既往报告的埃万妥单抗单药治疗结果一致。在所有治疗期间出现的不良事件（TEAEs）中，50%为1~2级，41%为3级，7%为4~5级。由于EGFR和MET受体的抑制，TEAEs的发生符合预期。最常见的TEAEs为输注相关反应、痤疮样皮炎/皮疹以及低白蛋白血症（表2）。

25例（27%）患者发生了≥3级治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的≥3级TRAEs包括皮疹（7%）、痤疮样皮炎（4%）和低白蛋白血症（7%）。仅1例（1%）因TRAEs（皮炎）而停药。

表2. TEAEs汇总结果 


生物标志物分析

在所有队列中，共76份患者样本通过质量控制并具有可分析数据。分析发现，治疗反应与基线时肿瘤内EGFR配体AREG和EREG的mRNA高表达相关。在队列A（N=16）中，与AREG低表达者（N=8）相比，高表达者（N=8）的PFS呈现改善趋势（中位PFS分别为9.1个月和4.5个月，P=0.0076）。在队列B和C中未观察到相似趋势。

对配对的基线样本和治疗中（C3D1）样本进行差异表达基因分析，结果显示在所有队列（N=17）中有超过800个基因发生显著变化（P<0.01）。与基线相比，埃万妥单抗治疗后，C3D1肿瘤样本中树突状细胞（P<0.005）和T细胞炎症基因特征（P<0.05）显著上调。此外，埃万妥单抗还显著提高了自然杀伤细胞介导的细胞毒性及细胞溶解基因特征（均P<0.05）（图2）。这些结果提示埃万妥单抗的疗效不仅源于靶点抑制，其免疫调节功能可能也发挥了重要作用。


图2. 配对基线与C3D1肿瘤样本中的免疫相关基因特征评分

研究结论

埃万妥单抗单药治疗在化疗难治性转移性结直肠癌中显示出持久且令人鼓舞的抗肿瘤活性，且不受既往抗EGFR治疗史及原发肿瘤部位的影响。其安全性特征与在非小细胞肺癌中的经验一致。目前，两项Ⅲ期研究正在探索埃万妥单抗联合化疗在转移性结直肠癌一线和二线治疗中的应用。

小结与讨论

在OrigAMI-1研究中，埃万妥单抗单药治疗在未接受过抗EGFR治疗的左侧转移性结直肠癌患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，ORR高达29%。在既往接受过抗EGFR治疗的左侧转移性结直肠癌患者中，ORR为19%，但值得注意的是，对于既往抗EGFR治疗与埃万妥单抗治疗间隔时间较长（>8.8个月）的患者，ORR可升高至32%。在传统上对抗EGFR治疗反应较差的右侧转移性结直肠癌患者中，埃万妥单抗的ORR也达到了22%。确认缓解者的中位DoR为6.1～9.8个月，表明缓解持久。安全性方面，埃万妥单抗单药治疗在转移性结直肠癌中的安全性特征与既往在非小细胞肺癌中报告的一致，未观察到新的安全性信号。

总之，埃万妥单抗单药治疗在左侧和右侧转移性结直肠癌（包括既往暴露过和未暴露于抗EGFR单抗的患者）中均显示出具有临床意义的持久抗肿瘤活性，且安全性可控。对于当前有效治疗选择有限的化疗难治性移性结直肠癌患者而言，埃万妥单抗可能成为一种新的治疗选择。值得关注的是，目前埃万妥单抗正在采用皮下注射剂型进行研究，该剂型具有更好的便利性和安全性特征，同时也在探索联合化疗用于转移性结直肠癌更早线治疗的可能性。这些研究进展有望进一步拓展埃万妥单抗在转移性结直肠癌全程治疗中的应用前景。

参考文献
[1] Paul E. Oberstein, et al. Amivantamab Monotherapy in Chemorefractory RAS/BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: Results From OrigAMI-1, an Open-Label, Phase Ib/II Study. J Clin Oncol, JCO-25-02187.

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