近年来，转移性结直肠癌（mCRC）的系统治疗不断取得突破，但其二线治疗失败后的疗效依然有限。其中，三线治疗药物，包括瑞戈非尼、呋喹替尼及曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）单药治疗的中位无进展生存期（PFS）均未超过3.7个月，生存获益有限，凸显了探索新方案以改善三线及后线治疗结局的迫切性。

呋喹替尼是一种喹唑啉类小分子血管生成抑制剂，主要靶向并抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）激酶家族（VEGFR1、2和3），从而限制肿瘤新生血管的形成，最终发挥抑制肿瘤生长的作用。TAS-102是一种口服细胞毒性药物，由曲氟尿苷（FTD）与替匹嘧啶（TPI）组成，其主要作用机制是FTD替代胸腺嘧啶，在DNA复制过程中掺入DNA双螺旋，导致DNA功能紊乱，从而产生抗肿瘤效应。体部立体定向放疗（SBRT）作为一种局部治疗手段，有效率高、安全性良好。临床前研究显示，TAS-102通过抑制胸苷酸合成酶，可削弱放疗后的DNA损伤修复能力。放疗与其他治疗联合可增加处于DNA合成期的细胞比例，增强放疗对DNA复制应激的损伤效应。VEGFR抑制剂可以通过修剪异常的肿瘤血管、改善血流灌注和氧合以及缓解肿瘤缺氧来逆转肿瘤细胞的放射抵抗性。此外，化疗和抗血管生成靶向治疗均能增强放射敏感性，这些发现为三者的联合应用提供了理论依据。

基于此，研究人员开展了一项前瞻性研究，旨在评估呋喹替尼联合TAS-102（联合或不联合SBRT）用于mCRC三线及后线治疗的初步疗效和安全性。

研究方法

该研究是一项前瞻性、双臂、Ⅱ期研究，计划纳入66例既往至少接受过二线治疗的mCRC患者。患者被分配至FTS组（呋喹替尼+TAS-102+SBRT）或FT组（呋喹替尼+TAS-102）。所有符合条件的患者均每4周口服呋喹替尼（4 mg，每日一次，第1~21天）和TAS-102（30 mg/m²，每日两次，第1~5天和第15~19天），直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。研究主要终点为PFS（根据RECIST 1.1标准）；次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和不良事件（AE，采用CTCAE v5.0分级）。

研究结果

截至2025年1月20日，研究共纳入40例患者。其中，FTS组11例患者，FT组29例患者。患者中位年龄为63.5岁，原发肿瘤位于左侧者27例（67.5%）。在转移情况方面，20例（50%）患者的转移器官数量≥3个，32例（80%）患者的转移灶数量>5个，肝转移和肺转移各见于25例（62.5%）患者。既往治疗方面，治疗线数≥3线者30例（75%）。16例（40%）患者既往接受过呋喹替尼治疗，29例（72.5%）患者既往接受过贝伐珠单抗治疗。KRAS突变型见于23例（57.5%）患者，仅1例（2.5%）为BRAF突变型。所有患者均为MSS/pMMR型。

除年龄、性别和转移灶数量外，两组的基线特征均衡。截至数据截止日期，本研究的中位随访时间为8.48个月。目前研究仍在进行中，并持续入组新患者。

疗效分析

在全部患者中，有36例接受了至少一次基线后的肿瘤评估。研究期间，23例患者（占63.89%）的靶病灶负荷较基线有所下降（图1）。


图1. 瀑布图展示最佳肿瘤变化

3例患者的PFS已超过10个月，其中最长达到17.9个月。总体人群中，ORR为19.4%，DCR为88.9%，中位PFS为8.58个月（图2A），中位OS尚未达到（图2B）。

按治疗分组比较显示，FTS组的ORR为36.4%，DCR为90.9%，中位PFS尚未达到；FT组的ORR为12%，DCR为88%，中位PFS为8.58个月（图2C）。

进一步分层分析显示，既往未接受过贝伐珠单抗治疗的患者中位PFS显著更长（未达到 vs. 7.59个月，P=0.03）（图2D）。有肝转移与无肝转移患者的中位PFS分别为9.00个月和7.59个月（P=0.83）（图2E）；有肺转移患者的中位PFS为8.58个月，无肺转移患者的中位PFS尚未达到（P=0.80）（图2F）。既往治疗线数≥3线患者的中位PFS为6.38个月，而仅接受过二线治疗者中位PFS尚未达到（P=0.11）（图2G）。此外，既往接受过小分子抗血管生成药物治疗的患者中位PFS为6.38个月，未接受该治疗者中位PFS尚未达到（P=0.18）（图2H）。需注意的是，上述各临床特征的生存结局差异均未达到统计学显著性。


图2. PFS与OS的Kaplan–Meier评估曲线：（A）整体患者的PFS；（B）整体患者的OS；（C）FTS组与FT组的PFS比较；（D）按既往是否接受贝伐珠单抗治疗分层的PFS；（E）按是否伴肝转移分层的PFS；（F）按是否伴肺转移分层的PFS；（G）按既往治疗线数（≥3线或2线）分层的PFS；（H）按既往是否接受小分子抗血管生成药物治疗分层的PFS

安全性分析

最常见的治疗相关不良事件为血液学毒性。发生率最高的三种事件为白细胞计数降低（92.5%）、淋巴细胞计数降低（92.5%）和中性粒细胞计数降低（85%）。FTS组出现2例肝功能异常，考虑与放疗相关。

3~4级不良事件包括淋巴细胞计数降低（12.5%）、白细胞计数降低（5%）和中性粒细胞计数降低（5%）。观察到2例与呋喹替尼相关的3~4级不良事件，分别为高血压和蛋白尿。未发生治疗相关死亡。

剂量调整方面，17例患者减少了呋喹替尼或TAS-102的剂量，其中3例停用呋喹替尼，5例停用TAS-102。

小结与讨论

本项前瞻性、双臂、Ⅱ期临床研究首次探索了呋喹替尼联合TAS-102（联合或不联合SBRT）用于mCRC三线及以上治疗的初步疗效与安全性。

现有数据显示，总体人群的ORR为19.4%，DCR为88.9%，中位PFS达8.58个月，中位总生存期尚未达到。其中，联合SBRT的FTS组ORR高达36.4%，且中位PFS仍未达到，提示局部放疗的加入可显著提高肿瘤退缩，带来更大的治疗获益潜力。与既往mCRC三线标准单药治疗（中位PFS不足3.7个月）相比，本研究的疗效数据在数值上具有明显优势。同时，本研究发现与SUNLIGHT研究（TAS-102联合贝伐珠单抗）一致，均支持TAS-102联合抗血管生成治疗的策略。然而，本研究的总体人群中位PFS在数值上（8.58个月）优于SUNLIGHT研究报告的5.6个月；即使在既往接受过贝伐珠单抗治疗的患者中，本研究的中位PFS也达到7.59个月，而SUNLIGHT研究中该亚组的中位PFS仅为4.5个月。这一差异可能归因于呋喹替尼独特的抗血管生成机制优势。分层分析进一步显示，对于既往接受过小分子抗血管生成药物（如呋喹替尼或瑞戈非尼）治疗的患者，本方案仍可带来6.38个月的中位PFS；而未接受该类药物治疗者的中位PFS尚未达到，两组间差异无统计学意义（P=0.18）。提示无论患者既往是否使用过小分子抗血管生成药物，均可能从本联合方案中获益。安全性方面，主要不良事件为血液学毒性，但3~4级事件发生率较低，总体可控。通过采用双周TAS-102方案及密切随访，可降低严重毒性的发生。

总之，本项Ⅱ期研究提供的初步证据表明，呋喹替尼、TAS-102联合SBRT的三联方案在mCRC患者中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，且安全性可控。这些发现提示，抗血管生成治疗、口服化疗与局部放疗的协同整合可能成为mCRC三线治疗的一种新策略——尽管这一结论是初步的，尚需进一步验证。若能得到证实，该策略有望为患者带来有意义的结局改善，因此有必要开展更大规模的研究来探索其临床适用性和长期影响。

参考文献
Yi Wang, et al. Cancer Med. 2026 Apr;15(5):e71884.

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