编者按

转移性结直肠癌（mCRC）在初始治疗失败后，往往面临后续疗法有限、预后不佳的困境。近期，一项由中国学者开展的多中心、单臂Ⅱ期临床试验（NCT06202001）为这一难题带来新希望。该研究旨在评估伊立替康联合曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）及贝伐珠单抗作为mCRC患者二线治疗方案的疗效与安全性，入组对象均为既往接受含氟尿嘧啶及奥沙利铂方案化疗后耐药患者。研究结果显示，该联合方案在二线治疗中表现出良好的抗肿瘤活性，且安全性可控，为治疗选择有限的患者提供了新的方向。相关成果已正式发表于Signal Transduction and Targeted Therapy。本期推文将带您深入了解该研究的核心数据与临床意义。



研究背景：立足未竟之需，TAS-102联合方案探索mCRC后线治疗新策略

mCRC的治疗手段包括手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗及多模式综合治疗。尽管治疗不断进展，患者总体预后仍较差，五年生存率仅约12%，临床亟需探索更高效的治疗策略。TAS-102作为一种口服细胞毒性药物，单药疗效有限，目前已获准与贝伐珠单抗联合用于mCRC的三线治疗。在临床实践中，伊立替康是奥沙利铂一线治疗失败后的常用二线选择。基于上述背景，研究者推测由TAS-102、伊立替康和贝伐珠单抗组成的三联方案，有望为mCRC患者提供更有效的治疗选择。此外，三药的毒性谱不重叠，也具备良好的联合应用基础。

团队前期完成的一项Ⅱ期探索性研究显示，该三联方案在接受一线和二线标准治疗后疾病进展的mCRC患者中表现出良好的抗肿瘤活性：客观缓解率（ORR）达25.8%，疾病控制率（DCR）为93.5%，中位无进展生存期（PFS）为9.2个月，且安全性总体可控。此后，美国和日本的独立研究也初步验证了该方案在二线治疗中的可行性。基于前期Ⅰ期研究确定的推荐Ⅱ期剂量，研究者启动了这项多中心Ⅱ期临床试验，旨在进一步评估TAS-102联合伊立替康及贝伐珠单抗，在经一线治疗后进展的mCRC患者中的疗效与安全性。

研究设计：开放标签、多中心、单臂Ⅱ期临床试验

这项开放标签、多中心、单臂Ⅱ期临床试验，于2023年10月至2024年8月期间，在中国医学科学院肿瘤医院、北京市朝阳区三环肿瘤医院、淮安市第一人民医院及运城市中心医院四个中心开展。研究纳入在一线治疗后进展，或在完成含氟尿嘧啶（5-氟尿嘧啶或卡培他滨）和奥沙利铂辅助治疗后6个月内复发的mCRC患者。治疗方案基于前期Ⅰ期剂量递增研究确定的推荐Ⅱ期剂量（RP2D）制定。每14天为一个治疗周期，包括：第1天静脉输注伊立替康（150 mg/m²）和贝伐珠单抗（5 mg/kg），第1~5天口服TAS-102（每日两次，每次30 mg/m²）。诱导治疗最多进行12个周期，随后进入TAS-102联合贝伐珠单抗的维持治疗阶段，直至疾病进展、发生不可耐受的不良事件或患者退出。

本试验的主要终点是ORR。次要终点包括PFS、总生存期（OS）和安全性。

研究结果：该三联方案显示出良好的疗效和可控的安全性

患者特征

本研究在四个中心共入组了60例患者。所有患者均接受了一线治疗，基线中位年龄为58.5岁（范围：29~75岁）。分子特征方面，共有27例患者检测到RAS突变，2例患者检出BRAF突变。在37例接受了微卫星不稳定性（MSI）状态评估的患者中，仅有1例存在错配修复缺陷或高微卫星不稳定性（dMMR/MSI-H）。从一线治疗情况来看，48.3%的患者曾接受过贝伐珠单抗治疗，28.3%的患者既往使用过抗EGFR单克隆抗体（如西妥昔单抗）。

疗效结果

ORR为18.3%，DCR为83.3%，PFS为6.6个月，OS为17.3个月

ORR为18.3%，包括2例完全缓解（CR）和9例部分缓解（PR），该结果未达到预设的主要终点。DCR为83.3%。在最佳疗效评估为疾病稳定（SD）的39例患者中，有28例患者出现不同程度的肿瘤缩小。平均缓解深度（DpR）为8.24%（标准差±30.55%）。详细疗效数据见表1，各患者肿瘤负荷较基线的最大变化以瀑布图形式呈现（图1）。中位PFS为6.6个月（95%CI，4.39~8.81；表1及图2a）。OS方面， 1年OS率为77.6%，中位OS为17.3个月（95%CI，13.55~21.05；表1及图2b）。

图1. 瀑布图。每个柱状图代表单个患者靶病灶直径总和的最佳百分比变化。

20%处的虚线表示疾病进展（PD）的阈值，-30%处的虚线表示PR的阈值。


图2. Kaplan-Meier生存分析。（a）PFS曲线。（b）OS曲线。

表1.  疗效结果汇总。


安全性结局：多数不良事件可逆，安全性可控

所有60例入组患者均接受了安全性评估。治疗相关不良事件（TRAE）发生率为100%（60/60），其中55%（33/60）的患者经历了3/4级TRAE。观察到的毒性主要表现为血液学及胃肠道毒性，与伊立替康和TAS-102的已知副作用相符。最常见的任何级别TRAE包括恶心（100%）、中性粒细胞减少症（86.7%）和贫血（83.3%）。最常见的3/4级TRAE为中性粒细胞减少症（48.3%）、发热性中性粒细胞减少症（8.3%）和腹泻（6.7%）（表2）。其中，5例患者发生发热性中性粒细胞减少症，均接受了粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗。多数不良事件可逆，临床上可通过支持治疗、剂量调整或暂时中断给药得到控制。

表2. 最常见的TRAE（每位患者每次事件的最高级别）


研究结论

综上所述，本项Ⅱ期研究提示，TAS-102联合伊立替康与贝伐珠单抗方案，在既往接受过氟尿嘧啶及奥沙利铂治疗后进展的mCRC患者中具有临床可行性，且安全性整体可控。后续可通过随机对照试验进一步验证其疗效与安全性，为该方案在临床实践中的应用提供更可靠的依据。

讨论

本研究是中国首个评估TAS-102、伊立替康和贝伐珠单抗联合方案作为mCRC二线治疗的前瞻性临床研究。从机制上看，伊立替康的活性代谢物SN-38与TAS-102的关键活性成分曲氟尿苷具有协同作用，可增强DNA损伤效应，并使细胞周期阻滞于G2/M期，这为两药联用提供了理论基础。此外，贝伐珠单抗通过抑制血管生成，进一步增强了化疗方案的疗效。

本项Ⅱ期临床试验的研究结果与既往类似研究的数据基本一致。但该结果未达到预设的主要终点（ORR ≥ 30%），根据既定统计学标准，本研究未能证实其疗效优于现有方案，因此被视为一项阴性结果研究。目前，同类联合方案也在日本和美国等地开展探索。日本开展的两项独立的Ⅰ期研究评估了该三联方案作为mCRC二线治疗的疗效。这两项试验报告了ORR分别为22.2%和21%。中位OS分别为15.6个月和16.0个月，中位PFS分别为2.3个月和5.7个月。此外，一项在美国开展的多中心Ⅱ期试验（TABAsCO，NCT04109924）报告了14.3%的ORR，中位PFS为7.9个月，中位OS为16.5个月。总体来看，这些国际数据与本研究结果较为接近。值得关注的是，本研究中观察到的中位OS数值优于上述国际数据集。

综合来看，该三联方案在mCRC二线治疗中虽未达到预设疗效终点，但仍展现出与同类研究一致的生存获益趋势，其临床应用潜力值得进一步探索。

参考文献：Yang W, et al. Signal Transduct Target Ther. 2026 Apr 9;11(1):127.

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