胰腺癌是恶性程度最高的消化道肿瘤之一，其中胰腺导管腺癌（PDAC）占病例总数的90%以上。转移性PDAC（mPDAC）对当前标准治疗的细胞毒性化疗方案普遍耐药，中位总生存期（OS）不足1年，多项针对新型治疗模式的Ⅲ期研究均未能改善mPDAC的治疗结局。因此，亟需开发具有全新作用机制的有效治疗策略。

研究发现，肿瘤微环境中的腺苷信号通路是介导免疫抑制的关键因素。采用吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇（G/nP）等细胞毒性疗法治疗肿瘤时，会促使ATP释放至肿瘤微环境中，并经CD73转化为具有免疫抑制作用的腺苷，从而抑制炎症反应和免疫功能，限制免疫系统清除肿瘤细胞。因此，靶向CD73以解除“腺苷屏障”，成为极具潜力的治疗新方向。

Quemliclustat是一种强效的CD73选择性小分子抑制剂，能够有效阻断腺苷的产生，恢复免疫系统的正常功能。目前已在多种肿瘤类型中开展研究。近期，由纪念斯隆-凯特琳癌症中心Eileen M. O’Reilly教授团队开展的Ⅰb期ARC-8研究结果发表于顶级期刊Nature Medicine。结果显示，Quemliclustat联合G/nP一线治疗mPDAC，经确认客观缓解率（ORR）为38%、经确认的疾病控制率（DCR）为86%、中位缓解持续时间（DOR）为5.5个月、中位OS达19.4个月、中位无进展生存期（PFS）为8.8个月。研究还发现，NR4A家族基因表达水平可作为预测疗效的潜在生物标志物。这些数据表明，该联合方案在mPDAC治疗中展现出令人鼓舞的前景。

研究方法

ARC-8研究（NCT04104672）是一项正在美国18个临床中心开展的多中心、开放标签、Ⅰb期研究，旨在评估Quemliclustat联合G/nP±赛帕利单抗（Zimberelimab，抗PD-1抗体）一线治疗mPDAC的安全性及有效性。研究分为剂量递增和剂量扩展入阶段。主要入组标准包括：年龄≥18岁、既往未接受过针对转移性疾病的治疗、东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0或1、经组织学或细胞学确诊为mPDAC。

在剂量递增阶段，共纳入22例患者，接受Quemliclustat联合G/nP和赛帕利单抗治疗。Quemliclustat剂量分别为25 mg（N=4）、50 mg（N=6）、75 mg（N=3）、100 mg（N=6）和125 mg（N=3）。基于安全性、耐受性、药代动力学和药效学结果，最终确定Quemliclustat的Ⅱ期推荐剂量（RP2D）为100 mg，未观察到最大耐受剂量。

在剂量扩展阶段，共纳入116例患者。在该阶段的随机部分，患者按2:1的比例分配至两组：一组接受RP2D的Quemliclustat联合G/nP治疗（Q+G/nP组，N=29），另一组接受Quemliclustat联合G/nP及赛帕利单抗治疗（Q+G/nP+Z组，N=61）。

研究主要终点是安全性和耐受性；次要终点包括临床活性和生存期的评估。此外，研究还进行了相关事后分析。

研究结果

安全性：整体安全性可控，未增加额外风险

剂量扩展阶段随机分组中的所有患者均报告了至少一次治疗期间出现的不良事件（TEAE），最常见为疲劳、恶心和贫血。约10%的患者报告了免疫介导的TEAE；25%的患者因TEAE而终止研究；50%的患者报告了至少一次严重不良事件；约85%的患者报告了至少一次3级或以上的TEAE。大多数报告的3级或以上TEAE与G/nP相关，而非与Quemliclustat或赛帕利单抗相关。

在死亡事件方面，Q+G/nP组未报告导致死亡的TEAE，Q+G/nP+Z组报告了4例导致死亡的TEAE，均与Quemliclustat或赛帕利单抗无关。

疗效：双联方案实现更优的肿瘤缓解与生存获益

截至剂量扩展阶段数据截止日期，Q+G/nP组和Q+G/nP+Z组的中位生存随访时间分别为21.1个月和17.6个月。整体而言双联治疗组的疗效表现较三联治疗组更优（表1、图1）：

ORR：Q+G/nP组的确认ORR为38%，高于Q+G/nP+Z组的25%。未确认ORR在两组中分别为41%和34%。

DCR：Q+G/nP组的确认DCR为86%，优于Q+G/nP+Z组的72%。两组的未确认DCR与确认DCR一致。

DOR：Q+G/nP组的中位DOR为5.5个月，长于Q+G/nP+Z组的3.7个月。

生存期分析：中位OS在Q+G/nP组为19.4个月，优于Q+G/nP+Z组的14.6个月。中位PFS同样呈现相似趋势，两组分别为8.8个月与4.9个月。

表1. 临床缓解



图1. OS与PFS的Kaplan−Meier生存曲线

事后疗效分析：Quemliclustat治疗队列中位OS达15.7个月，较合成对照组显著延长近6个月

研究重点分析了剂量递增和剂量扩展阶段所有接受Quemliclustat（100 mg）治疗（无论是否加用赛帕利单抗）的患者队列（N=122）。结果显示，该队列整体的确认ORR为29%，未确认的ORR为39%；确认和未确认的DCR均为78%；中位DOR为5.4个月；中位OS为15.7个月，中位PFS为6.3个月（图1）。在43例（35%）无肝转移的患者中，中位OS为21.5个月；在79例（65%）有肝转移的患者中，中位OS为12.1个月。

此外，为评估Quemliclustat联合方案的相对疗效，研究从既往全球性mPDAC随机临床研究（约50%来自Ⅱ期、50%来自Ⅲ期）中，筛选出515例接受G/nP单药治疗且符合ARC-8研究关键入组标准的患者，构建了“合成对照组”（SCA）。随后，将这515例SCA患者与接受Quemliclustat 100 mg治疗的122例患者进行1:1倾向性评分匹配。结果显示，Quemliclustat治疗组与匹配后SCA组相比，未确认的ORR数值上略低（39% vs. 41%，P=0.794），中位PFS无显著差异（6.3个月 vs. 5.5个月，P=0.110）。但值得注意的是，Quemliclustat治疗组的中位OS显著长于SCA组（15.7个月 vs. 9.8个月，P=0.003），提示Quemliclustat联合方案在延长总生存期方面具有潜在的临床获益。

生物标志物分析：胰腺肿瘤微环境中经治疗调节的腺苷与临床获益相关

该研究不仅仅停留在临床生存数据上，还通过事后生物标志物分析，揭示了药物起效的深层分子生物学联系。

体外实验表明，腺苷可上调NR4A家族基因表达，化疗也可上调PDAC中的NR4A家族基因表达。研究还对ARC-8研究中接受Quemliclustat 100 mg治疗队列的80例患者的基线肿瘤组织进行了转录组测序，结果显示基线肿瘤NR4A高表达与PFS和OS改善相关（图2）。


图2. 基线肿瘤中NR4A基因高表达患者与低表达患者的Kaplan-Meier生存曲线图

值得注意的是，在来自PRINCE研究（G/nP+纳武利尤单抗）和Morpheus-PDAC研究（G/nP）的两个外部队列中，NR4A表达水平并未观察到与患者生存获益显著相关，进一步支持ARC-8中观察到的临床获益至少部分是由Quemliclustat驱动的（图3）。


图3. ARC-8研究（接受Quemliclustat 100 mg治疗队列）、PRINCE研究（G/nP+纳武利尤单抗）、MORPHEUS研究（G/nP）的PFS和OS森林图

空间组织分析显示，在NR4A1高表达区域附近缺乏活化T细胞，这与免疫抑制性肿瘤微环境一致。经Quemliclustat治疗后，NR4A表达下降幅度最大的肿瘤显示多种T细胞激活特征显著增加，T细胞谱系标记物和T细胞激活标记物上调。此外，在配对的治疗前/治疗后活检标本中，治疗后肿瘤NR4A表达的最大程度下调与OS改善相关（HR=0.24，P=0.0035）（图4）。这些发现提示，ARC-8中临床获益的一个主要驱动因素可能是Quemliclustat介导了免疫抑制性、富含腺苷的肿瘤微环境的调节，进而增加了癌细胞附近细胞毒性T细胞的丰度和活化。


图4. 根据NR4A家族基因表达降低程度（最小降低 vs. 最大降低）对患者进行分层，绘制的PFS与OS Kaplan-Meier曲线及HR

小结与讨论

ARC-8研究首次在初治mPDAC患者中评估了CD73抑制剂Quemliclustat联合标准G/nP化疗（±抗PD-1抗体）的疗效与安全性。结果显示，双联方案（Q+G/nP）展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性：确认ORR为38%，中位OS达19.4个月，中位PFS为8.8个月。安全性方面，不良事件以化疗相关为主，未观察到Quemliclustat额外增加显著毒性，整体可控。

值得关注的是，事后合成对照分析显示，Quemliclustat治疗组的中位OS（15.7个月）较倾向评分匹配的历史对照组（9.8个月）显著延长（P=0.003），进一步支持该联合方案的生存获益。生物标志物研究揭示了潜在的作用机制：腺苷调控的NR4A家族基因在肿瘤微环境中高表达与更好的预后相关，而Quemliclustat治疗后NR4A表达的下调程度与OS改善显著相关（HR=0.24）。空间分析表明，Quemliclustat可能通过减少肿瘤细胞附近的腺苷水平，解除对细胞毒性T细胞的抑制，从而重塑免疫微环境。

作为一项Ⅰb期研究，ARC-8研究缺乏同步随机对照，样本量有限，结论尚需更高级别证据验证。但其所展示的临床获益和机制证据，有力支持CD73是mPDAC的潜在治疗靶点。目前，确证性的Ⅲ期PRISM-1研究（NCT06608927）正在比较Quemliclustat联合化疗与安慰剂联合化疗的疗效，结果值得期待。

参考文献
Wainberg, Z.A., et al. Quemliclustat and chemotherapy with or without zimberelimab in metastatic pancreatic adenocarcinoma: a randomized phase 1 trial. Nat Med. 2026 Mar.

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