转移性胃癌仍是全球性的重大健康挑战，患者长期预后不佳。近年来，基于MSI、PD-L1、HER2及Claudin18.2等生物标志物的精准治疗显著改善了部分患者的生存结局，推动治疗模式从传统化疗转向“化疗+生物标志物导向的免疫/靶向治疗”。然而，耐药与疗效持久性不足仍是核心痛点。除了识别和验证FGFR2b等新靶点，当前研究重点亦集中于利用抗体偶联药物（ADC）、双特异性抗体和细胞治疗等新型模式，针对Claudin18.2、HER2等已确立靶点开发新策略。本文将围绕上述进展，系统梳理转移性胃癌的一线、二线及后线治疗现状与新兴疗法[1]，以期为临床决策与未来研究提供参考。

一线治疗：化疗为基，生物标志物驱动精准联合

化疗

对于转移性胃癌，全身化疗仍是主流。基于JCOG9912、SPIRITS和REAL-2等研究，确立了氟尿嘧啶-铂类双药化疗方案的一线标准地位。奥沙利铂联合口服氟嘧啶与顺铂联合5-氟尿嘧啶输注相比，疗效相当且耐受性更佳，已经成为西方国家的现行治疗方案。而东亚地区则更倾向于S-1联合铂类方案。总的来说，这些双药方案为后续的免疫治疗和生物标志物驱动策略奠定了基础。此外，越来越多证据支持在特定体能良好的患者中使用含多西他赛的三药方案；相反，衰弱患者则适合减量双药化疗。

免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗

CheckMate-649研究：该研究率先确立了“免疫联合化疗”在HER2阴性晚期胃癌一线治疗中的标准地位。在PD-L1 CPS≥5人群中，纳武利尤单抗联合化疗改善OS（中位OS：14.4 vs. 11.1个月，HR=0.71），全人群亦有获益（13.8 vs. 11.6个月，HR=0.77），但CPS<1人群OS无显著改善。

KEYNOTE-859研究：帕博利珠单抗联合化疗可改善HER2阴性胃癌患者的PFS和OS，且PD-L1表达越高，患者获益越显著，CPS≥10人群OS获益最明显（中位OS：15.7 vs. 11.8个月，HR=0.64）。

RATIONALE-305研究：替雷利珠单抗联合化疗同样改善OS（总人群中位OS：15.0个月 vs. 12.9个月，HR=0.80），在PD-L1 TAP≥5%的患者中获益更大（HR=0.74），且TAP与CPS具有高度一致性。

双免疫/多靶点联合

COMPASSION-15研究：PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗联合化疗改善OS和ORR，且在各CPS亚组中均观察到生存改善，包括通常从单纯抗PD-1增加获益有限的PD-L1 CPS<5人群，但该研究未设“化疗联合抗PD-1”对照，其相对于当前一线标准的地位尚待确认。

其它靶点：RELATIVITY-060研究中，抗LAG-3抗体Relatlimab联合纳武利尤单抗及化疗未带来益处。而抗TIGIT抗体Domvanalimab联合Zimberelimab及化疗在EDGE-Gastric研究中取得中位PFS 12.9个月，相关Ⅲ期STAR-221研究正在进行；此外，PD-L1/TGF-β双抗SHR-1701联合化疗可改善HER2阴性患者的OS，且耐受性可接受，但缺乏与“抗PD-1联合化疗”的直接比较数据。

生物标志物指导的一线治疗

Claudin18.2：佐妥昔单抗是首个获批用于晚期HER2阴性、Claudin18.2阳性胃癌一线治疗的Claudin18.2单抗。SPOTLIGHT和GLOW研究均显示其可改善PFS和OS，但ORR并未明显提高，且常见不良反应恶心和呕吐。该毒性特征及ORR改善有限，使其在与ICI比较时需谨慎权衡，尤其对同时表达Claudin18.2和PD-L1者。另外，双特异性抗体Givastomig（4-1BB/Claudin18.2）在早期研究中显示出跨表达水平的活性和良好安全性，支持进一步研究。

MSI-H/dMMR：此类肿瘤因高突变、免疫浸润等特征对ICI反应更强。CheckMate-649研究亚组分析显示，MSI-H患者接受纳武利尤单抗联合化疗的获益优于微卫星稳定者（HR：0.34 vs. 0.79）；无化疗的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案亦改善了该人群的OS和ORR。KEYNOTE-059/061/062研究的亚组分析进一步表明，未经ICI治疗的MSI-H患者对PD-1单药治疗具有高度反应性。NO LIMIT研究首次前瞻性评估了纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗作为MSI胃癌一线去化疗方案的有效性，尽管41%的患者因免疫相关毒性停药，但ORR仍达62.1%，中位PFS为13.8个月，且疗效较持久。上述结果提示，抗PD-1单药对MSI胃癌非常有效，部分患者可能仅需单药治疗，加用化疗或抗CTLA-4治疗虽可进一步增效，但会增加毒性，最佳平衡尚需明确。

HER2阳性：KEYNOTE-811研究显示，在曲妥珠单抗联合化疗基础上加入帕博利珠单抗可改善PD-L1 CPS≥1患者的生存（中位OS：20.1 vs. 15.7个月），确立了该三药联合方案的一线标准地位。此外，ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）、维迪西妥单抗（RC48）等正在冲击一线。除ADC外，新型HER2抗体也在快速发展，包括靶向HER2的新型单抗HLX22、HER2双表位特异性抗体泽尼达妥单抗等。

FGFR2b：FGFR2是胃癌治疗中的新兴靶点，FGFR2扩增者约占4%~9%，而FGFR2b蛋白过表达者高达30%。FIGHT研究中，Bemarituzumab（靶向FGFR2b的IgG1抗体）联合化疗治疗FGFR2b阳性患者显示PFS呈改善趋势，OS同样改善。事后分析表明，FGFR2b表达水平越高，获益越明显。FORTITUDE-101/102两项Ⅲ期研究正在以≥10%表达阈值进一步验证。其中，FORTITUDE-101研究预设的中期分析达到主要终点，PFS和OS均有统计学显著改善，但延长随访后疗效信号减弱，且对照组未含抗PD-1（当前PD-L1 CPS≥5的标准治疗），故未改变实践。与此同时，多种小分子FGFR抑制剂，包括Futibatinib和Derazantinib也在持续探索中，但尚未进入Ⅲ期验证阶段。

二线及后线治疗：ADC与细胞治疗成破局关键

非生物标志物选择的治疗

在未筛选人群中，雷莫西尤单抗联合紫杉醇仍然是首选二线方案。由于仅约40%的一线患者能进入二线治疗，ARMANI研究在HER2阴性、经FOLFOX或CAPOX治疗3个月后疾病控制者中，评估了早期转换至紫杉醇联合雷莫西尤维持治疗较继续奥沙利铂化疗的疗效。结果显示，转换维持虽3~4级毒性较高，但改善了PFS和OS，且获益不受PD-L1或Claudin18.2状态影响；ICI在一线后的作用仍不明确：博利珠单抗单药未能改善未经PD-L1筛选且未接受过ICI治疗患者的生存；相反，纳武利尤单抗基于ATTRACTION-02研究，已在东亚获批用于未经ICI治疗的晚期胃癌三线治疗。

在后线治疗中，细胞毒药物仍为主导，而ADC正成为新方向。其中，TROP2靶向ADC戈沙妥珠单抗正在Ⅲ期研究中对比化疗，适用于至少二线治疗失败的晚期胃癌患者。

生物标志物指导的治疗

Claudin18.2：虽然佐妥昔单抗在后线疗效有限，但靶向Claudin18.2的新型ADC，如Sonesitatug Vedotin在较低的Claudin18.2表达阈值（≥20%肿瘤细胞的膜染色强度≥2+）下，单药ORR达33%。目前，Ⅲ期CLARITY-Gastric 01研究正评估其在二线治疗中的临床价值。此外，细胞治疗方面也显示出希望。其中，靶向Claudin18.2的CAR-T产品CT041进展最为显著。关键注册CT041-ST-01研究是全球首个证明CAR-T细胞疗法在实体瘤患者中优于标准治疗方案的随机对照研究。在Claudin18.2阳性（≥40%肿瘤细胞的膜染色强度≥2+）、至少二线治疗失败的晚期胃癌患者中（三线患者超过73%，印戒细胞癌近40%，腹膜转移近70%，78%接受过PD-1治疗），CT041显著延长PFS近三个月，且在所有108例（CT041组88例，TPC组20例）接受CT041治疗的患者中，中位OS达9.17个月（未接受过CT041治疗的患者中位OS为3.98个月），且安全性可控（细胞因子释放综合征[CRS]均为1~2级，无神经毒性）[2]。

HER2：HER2靶向ADC中，T-DXd已成为HER2阳性胃癌在曲妥珠单抗治疗失败后的优选二线/三线及以上方案。其在DESTINY-Gastric01/02研究中展现了约42%~51%的ORR。DESTINY-Gastric04研究进一步证实T-DXd在二线治疗中，相较于雷莫西尤单抗联合紫杉醇改善PS、PFS、ORR，但需严密监测间质性肺病。在HER2低表达胃癌中，T-DXd活性较低（ORR：9%~26%），相关研究仍在进行。维迪西妥单抗已在我国获批用于HER2阳性胃癌三线治疗，值得关注的是，该药在HER2低表达胃癌中亦显示出一定活性，其联合特瑞普利单抗在Ⅰ期研究中取得46%的ORR，值得进一步研究。

dMMR/MSI-H：ICI后耐药是主要挑战。机制包括瘤内MSI异质性、抗原呈递受损等。正在探索的策略包括双免疫检查点阻断、WRN抑制剂（如HRO761）等。

小结

转移性胃癌的治疗已进入以生物标志物分层为核心的时代。MSI-H、HER2、Claudin18.2、FGFR2b等靶点分别催生了不同的精准策略，其中ADC、双特异性抗体乃至CAR-T细胞疗法等均取得突破性进展。然而，生物标志物异质性、联合治疗的最佳顺序和毒性管理等仍是未来研究的重点。随着更多Ⅲ期研究结果出炉，胃癌的个体化治疗蓝图将愈发清晰。

参考文献
[1]Choo J, et al. Advances in the management of metastatic gastric cancer: current strategies and emerging therapeutics. Nat Rev Clin Oncol. 2026 March.
[2]Qi C, et al. The Lancet. 2025 Jun;405(10494): 2049-2060.

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