NIK是结肠上皮细胞再生的关键调节因子，其缺失可能增加细胞恶性转化的风险。在结直肠癌的发展过程中，NIK的衰减导致结肠干细胞（CSC）的成熟异常，使这些细胞更易发生突变并恶性转化，从而生成肿瘤性的CEC。CEC增殖失调是结直肠癌发展的一个关键特征。研究表明，NIK通过非典型NF-κB信号通路协调CEC再生/分化来减缓结直肠癌的进展，这一机制与典型NF-κB信号传导不同[1]。

非典型NF-kB信号通路在CEC的再生/分化过程中起着至关重要的作用。该通路通过一系列分子级联反应，特别是依赖于NIK的调控。当NIK缺失时，非典型NF-κB信号通路的功能将受到损害，进而影响CEC的正常发育与成熟。与之相比，典型NF-κB信号通路则主要参与调控炎症反应，而并非直接介入CEC的再生/分化过程，基于此，研究人员试图评估结直肠癌患者中的非典型NF-κB信号转导，并通过回顾性元数据分析对患者的基因表达谱进行深入研究（见图1）。

图1. 非典型NF-xB信号在结直肠癌患者中的增强表现

为了深入了解NIK在结直肠癌中的作用机制，研究人员采用了两种不同的遗传工程小鼠模型：一种是结肠上皮细胞特异性敲除NIK的小鼠（NikΔCEC），另一种是髓样细胞特异性敲除NIK的小鼠（NikΔMYE）。这两种模型分别从结肠上皮细胞和髓样细胞的角度出发，揭示了NIK在结直肠癌发展中的关键作用。其中，NikΔCEC小鼠是通过条件性敲除技术创建的，研究人员使用Cre重组酶特异性地在结肠上皮细胞中删除NIK基因，以实现对特定细胞类型中NIK基因的选择性去除。

在NikΔCEC小鼠中，结肠上皮细胞中NIK的缺失导致了非典型NF-κB信号通路受到抑制。这些小鼠在AOM+DSS诱导的结肠炎模型中表现出更为严重的炎症反应，并且在长期观察中，肿瘤负担显著增加。结果表明，在结肠上皮细胞中NIK的特异性缺失会加剧结肠炎，并促进肿瘤的形成。

与此不同，髓样细胞特异性敲除NIK的小鼠（NikΔMYE）也通过条件性敲除技术创建，但此次是针对髓样细胞，如巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞等，这些细胞在免疫反应中发挥着重要作用。然而，在NikΔMYE小鼠中，髓样细胞中NIK的缺失并未导致显著的结肠炎加重或肿瘤负担增加。这表明NIK在髓样细胞中的作用可能并非结直肠癌发展中的关键因素。

通过对NikΔCEC和NikΔMYE两种遗传工程小鼠模型的研究，研究人员得以明确NIK在结直肠癌中的具体作用。实验结果显示，NIK在结肠上皮细胞中通过调控非典型NF-κB信号通路，发挥保护作用，防止肿瘤的发生。而在髓样细胞中，NIK对肿瘤发展的影响则相对较小（见图2）。

图2. Nik缺失的小鼠对DSS诱导的实验性结肠炎敏感

肠道微生物群落在维持肠道健康方面发挥着至关重要的作用，它们不仅影响营养吸收，还在免疫系统的成熟和功能中扮演关键角色。肠道微生物群落的失衡与多种疾病相关，包括炎症性肠病（IBD）、代谢性疾病和结直肠癌。

在NIK缺失的小鼠模型中，研究人员观察到了基线微生物群落的显著变化。尽管这些变化在健康状态下未引起明显的炎症或结构改变，但在实验性结肠炎模型中却加剧了炎症。这提示，即使在缺乏明显临床症状的情况下，微生物群落的微小变化也可能预示潜在的风险，特别是在NIK缺失的情况下。

M细胞是特化的结肠上皮细胞，主要存在于派伊尔氏集合淋巴结（Peyer's patches）及其他黏膜相关淋巴组织中。它们的主要功能是将肠道内的抗原传递给免疫系统，从而启动免疫应答。由于M细胞与免疫系统的紧密联系，它们在维护肠道屏障完整性方面起着关键作用[2]。

研究表明，NIK对M细胞的维持和分化至关重要。在结直肠癌的背景下，NIK水平的降低可能影响M细胞的功能，导致肠道免疫监视受损，从而促进肿瘤的发生和发展[3]（见图3）。

此外，M细胞的功能障碍与结直肠癌的发生密切相关。在结直肠癌的早期阶段，M细胞的异常可能导致肠道屏障功能受损，使致病微生物及其产物能够穿透肠道上皮进入体内，引发炎症反应。长期的慢性炎症可为肿瘤的发展创造有利的微环境，从而促进肿瘤的生长。

当NIK缺失时，M细胞的减少导致免疫球蛋白A（IgA）的分泌下降。IgA是一种重要的黏膜免疫分子，能够结合并中和病原体，防止其附着于上皮细胞表面。IgA的减少使更多病原体和毒素能够穿透肠道屏障，引发炎症。此外，M细胞减少还会降低Th17细胞的活性，Th17细胞产生的IL-17在维持肠道上皮屏障的完整性和调节炎症反应中发挥重要作用。IL-17的减少可能进一步损害肠道屏障，加剧炎症反应。

研究揭示了NIK在非典型NF-κB信号通路中的关键作用。该信号通路对于调控M细胞的分化和功能至关重要。过度激活非典型NF-κB信号通路会促进M细胞的分化，并导致IL-17A的慢性升高，从而引发炎症损伤。相反，适度的NIK表达与非典型NF-κB信号通路则有助于维持M细胞的正常功能，进而保护肠道免受炎症和肿瘤形成的影响^[4]。

在患者中，非典型NF-κB信号通路的上调与IBD患者对TNF抑制剂失效有关。而在实验性结肠炎和结直肠癌模型中，非典型NF-κB信号通路的激活则显示出保护作用。相比之下，经典NF-κB信号通路，特别是通过RelA介导的信号传导，更倾向于通过促进炎症来驱动结肠炎相关癌症的发展。

综上所述，NIK通过非典型NF-κB信号途径在控制CEC再生/分化中发挥作用，从而有助于缓解结直肠癌。此发现强调了NIK在维持结肠上皮细胞正常功能及阻止结直肠癌进展中的关键地位。NIK与非典型NF-κB信号之间的互动机制有望为结直肠癌的防治带来新的治疗策略。同时，M细胞及其调控机制也在结直肠癌发展中扮演重要角色，其中NIK作为非典型NF-κB信号通路的重要调节因子，对于维护M细胞功能和预防结直肠癌至关重要。

参考文献：1．Morrison HA, Eden K, Trusiano B, Rothschild DE, Qin Y, Wade PA, Rowe AJ, Mounzer C, Stephens MC, Hanson KM, Brown SL, Holl EK, Allen IC. NF-κB Inducing Kinase Attenuates Colorectal Cancer by Regulating Noncanonical NF-κB Mediated Colonic Epithelial Cell Regeneration. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2024;18(3):101356. 2．Allen IC, Wilson JE, Schneider M, et al. NLRP12 sup- presses colon inflammation and tumorigenesis through the negative regulation of noncanonical NF-kappaB signaling. Immunity 2012;36(5):742–754. 3．Ramakrishnan SK, Zhang H, Ma X, et al. Intestinal non- canonical NFkappaB signaling shapes the local and systemic immune response. Nat Commun 2019; 10(1):660. 4．Schwitalla S, Fingerle AA, Cammareri P, et al. Intestinal tumorigenesis initiated by dedifferentiation and acquisi- tion of stem-cell-like properties. Cell 2013;152(1- 2):25–38.