编者按

结直肠癌（CRC）作为全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其疾病进程中约半数患者会发生远处转移。既往多项回顾性研究提示，局部治疗联合全身治疗或可改善转移性CRC（mCRC）患者的生存结局，然而该结论尚未在前瞻性随机Ⅲ期临床试验中获得验证，该联合策略的真实获益仍有待明确。为明确肿瘤减瘤术在多器官mCRC治疗中的价值，研究者开展了这项随机、开放标签的Ⅲ期ORCHESTRA临床试验，旨在评估在标准一线姑息性化疗基础上联合肿瘤减瘤术，对比单纯化疗，能否为患者带来生存获益。该研究结果已于近期发表于JAMA杂志。本文拟对该研究的核心数据进行解读，并进一步探讨其临床意义及未来研究方向。

研究设计

ORCHESTRA试验是一项于2013年5月至2023年5月期间开展的Ⅲ期、多中心、开放标签、随机临床试验。最后一次随访日期为2024年4月4日。该研究在荷兰的27家医院和英国的1家医院共纳入符合以下条件的成年mCRC患者：在开始一线姑息性化疗前，经评估可通过手术切除、放射治疗和/或热消融等方式实现超过80%的肿瘤减瘤。研究旨在确定肿瘤减瘤术治疗能否将多器官mCRC患者的总生存期（OS）延长至少6个月。

患者在接受3个周期的卡培他滨联合奥沙利铂（CAPOX[B]方案）或4个周期的5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂（FOLFOX[B]方案）（两者均可联合或不联合贝伐珠单抗）治疗后，根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版评估，达到部分缓解、完全缓解或疾病稳定的患者，按1:1比例随机分配至两组：一组继续接受标准化疗，另一组在化疗基础上联合肿瘤减瘤术。研究主要终点是OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、不良事件、治疗相关并发症、计划外再入院率及90天死亡率。

研究结果

454例入组患者中，382例被随机分组：192例接受单纯化疗（男性133例，占69%），190例接受化疗联合肿瘤减瘤术（男性127例，占67%）。两组患者的中位年龄均为64岁。

主要和次要终点

OS和PFS：中位随访时间为32.3个月，单纯化疗组的中位OS为27.5个月，而化疗联合肿瘤减瘤术组为30.0个月（调整后HR=0.88，95%CI：0.70~1.10，P=0.26）。单纯化疗组的中位PFS为10.4个月，化疗联合肿瘤减瘤术组为10.5个月（调整后HR=0.83，95%CI：0.67~1.02，P=0.08）（图1）。


图1.（A）OS和（B）PFS图表

基线癌胚抗原水平对预后的预测价值分析显示：在单纯化疗组中有10例患者（5%）出现基线CEA升高（>200 μg/L），而化疗联合肿瘤减瘤术组有16例（8%）。无论是针对OS（CEA≤200 μg/L亚组：调整后HR=0.84，95%CI：0.66~1.08，P=0.17；CEA>200 μg/L亚组：调整后HR=0.90，95%CI：0.32~2.52，P=0.84；交互作用P=0.87），还是PFS（CEA≤200 μg/L亚组：调整后HR=0.83，95%CI：0.66~1.04，P=0.11；CEA>200 μg/L亚组：调整后HR=0.72，95%CI：0.25~2.06，P=0.54；交互作用P=0.64），基线CEA水平均未显示出统计学上显著的预测价值。

亚组分析情况

BRAF V600E状态：在OS（BRAF突变型：调整后HR=0.88，95%CI：0.31~2.46，P=0.80；BRAF野生型：调整后HR=0.82，95%CI：0.63~1.05，P=0.12；交互作用P=0.41）和PFS（BRAF突变型：调整后HR=0.77，95%CI：0.26~2.26，P=0.63；BRAF野生型：调整后HR=0.84，95%CI：0.67~1.07，P=0.16；交互作用P=0.66）方面，单纯化疗组与化疗联合减瘤术组之间均无统计学显著差异。

RAS状态：同样，在OS（RAS突变型：调整后HR=0.74，95%CI：0.53~1.03，P=0.08；RAS野生型：调整后HR=0.94，95%CI：0.64~1.38，P=0.75；交互作用P=0.28）和PFS（RAS突变型：调整后HR=0.91，95%CI：0.68~1.23；P=0.54；RAS野生型：调整后HR=0.70，95%CI：0.50~1.00；P=0.05；交互作用P=0.58）方面，两组间亦无显著差异。

由于绝大多数患者为微卫星稳定型，因此无法对微卫星不稳定状态进行有效分析。

在预设的亚组中，除一个亚组外，单纯化疗组与化疗联合减瘤术组在OS和PFS上均表现相似。例外情况出现在随机分组时疾病稳定的患者亚组中，该亚组患者在化疗联合减瘤术后显示出显著的OS获益（交互作用P=0.04），尽管各亚组间的PFS并无差异（交互作用P=0.13）。

探索性终点

在化疗联合肿瘤减瘤术组中，共计137例患者（72%）实现了至少80%的肿瘤减瘤（即最大程度减瘤），其中73例接受了根治性肿瘤减瘤术（对所有转移病灶进行局部治疗）。另有25例患者减瘤不完全（肿瘤减瘤率为0%~80%），主要原因为实际转移范围较影像学评估更为广泛；另有28例患者未进行肿瘤减瘤，在计划减瘤前出现新发转移灶或影像学未见明确病灶。

不同减瘤程度患者的中位OS存在差异：不完全减瘤者为16.8个月（HR=1.90，95%CI：1.37~2.64，P<0.001），最大减瘤（≥80%）者为36.6个月（HR=0.75，95%CI：0.55~1.03，P=0.08），根治性减瘤（100%）者为35.3个月（HR=0.71，95%CI：0.53~0.97，P=0.03）。进一步分析显示，最大减瘤与根治性减瘤相比，并未在任何预设亚组中体现出具有统计学意义的额外生存获益。

在105例左侧原发、BRAF/RAS野生型肿瘤患者中（单纯化疗组55例，联合减瘤组50例），两组OS未见显著差异（中位OS：31.5个月 vs. 39.2个月；P=0.19；调整后HR=0.78，95%CI：0.47~1.28，P=0.32）。

此外，单纯化疗组有147例患者（77%）接受了相当于至少6个月的姑息性全身治疗，而联合减瘤组为121例（64%），组间差异具有统计学意义（P=0.006）。事后分析按化疗持续时间（<6个月 vs. ≥6个月）进行分层比较，结果显示两组在OS（交互作用P=0.07）和PFS（交互作用P=0.12）上均无显著差异。该结论在随机分组时疾病稳定与达到客观缓解的患者亚组中保持一致。

安全性事件

单纯化疗组有74例患者（39%），化疗联合肿瘤减瘤术组有101例患者（53%）发生≥1级严重不良事件（SAE）（风险差为14.62%，95%CI：4.21%~25.03%，P=0.006；表1）。

表1. ≥1级SAE


研究结论

本研究结果显示，对于多器官mCRC患者，与单纯姑息性全身治疗相比，额外进行肿瘤减瘤术并未显著改善OS或PFS。因此，肿瘤减瘤术不应被视为此类患者的标准治疗方案。然而，对于转移灶较少、寡转移性CRC患者，局部治疗的作用仍需进一步明确，相关临床试验正在进行中。

讨论

本研究进一步显示，对于肝转移（中位转移灶数2个）和肺转移（中位转移灶数4个）患者的亚组分析，也未显示肿瘤减瘤术能带来生存获益。仅在随机分组时疾病稳定的患者中，化疗联合肿瘤减瘤术组患者的OS才观察到显著差异。然而，这一结果难以解释，因为该亚组患者的PFS并无差异，且无论疾病稳定还是达到客观缓解，接受至少6个月化疗的患者比例均相似。

单纯化疗组中接受至少6个月化疗的患者人数多于化疗联合肿瘤减瘤术组（P=0.006）。该差异可能是化疗联合肿瘤减瘤术组未显示生存获益的原因之一。联合治疗组化疗暴露减少的可能原因包括：局部治疗期间疾病进展，或患者因局部治疗相关影响而无法或不愿继续接受全身治疗。尽管缺乏一线治疗后疾病进展后续治疗的数据，但考虑到两组间PFS结果一致，且本研究的生存数据与其他一线姑息性全身治疗试验结果相符，化疗接受率的差异应不影响试验主要终点的可靠性。

局部治疗在mCRC中的作用是一个持续进行的研究领域。尽管回顾性研究提示广泛转移患者切除原发结直肠肿瘤或可带来生存获益，但三项随机临床试验均未能证实该优势，临床指南亦因此更新。TransMet研究显示，对于部分无法切除的、仅肝转移、无BRAF V600E突变及肝外疾病的CRC患者，肝移植联合化疗相比单纯化疗显著改善了5年OS（56.6% vs. 12.6%）。目前，多项针对较TransMet研究人群转移范围更广患者的试验正在进行中，例如评估完全消融治疗（手术、放疗和/或热消融）联合标准全身治疗的ERASur Ⅲ期研究，是否能改善新诊断的BRAF野生型、微卫星稳定肿瘤且在诱导化疗后仍存在有限转移负荷的mCRC患者的OS。此外，SABR-COMET试验研究在标准姑息性治疗基础上增加立体定向消融放疗是否能改善原发肿瘤受控且有1~10个转移灶的患者的OS。SABR-COMET Ⅱ期试验纳入了存在1~5个不同组织学类型的转移灶患者，结果显示mCRC患者的PFS和局部控制率有所提高，但与放射敏感性更高的组织学类型相比，提高幅度较小。正在进行的SABR COMET-3试验入组1~3个转移灶的患者，SABR COMET-10入组4~10个转移灶的患者。这两项试验将根据组织学和转移灶数量对患者进行分层。

综上所述，对于多器官mCRC患者，在姑息性全身化疗的基础上增加肿瘤减瘤术，与单独化疗相比，并未显著提高生存率。

参考文献：Gootjes EC, et al. JAMA. 2026 Mar 16:e261929.

0