编者按

胃/胃食管交界处（G/GEJ）腺癌是癌症死亡的主要原因之一，患者一线治疗方案是基于铂类/氟尿嘧啶的化疗。将以CLDN18.2等生物标志物为靶点的靶向治疗纳入联合方案，已显示出改善预后的潜力。CLDN18.2是一种在约35~45%的胃癌患者中呈阳性的紧密连接蛋白，可作为治疗靶点。佐妥昔单抗是一种首创的嵌合型IgG1单克隆抗体，靶向CLDN18.2，并通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）诱导CLDN18.2阳性G/GEJ腺癌细胞的死亡。Ⅲ期临床试验（SPOTLIGHT、GLOW）证实，在CLDN18.2阳性、HER2阴性的转移性G/GEJ腺癌患者中，佐妥昔单抗联合化疗较单纯化疗显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

基于CLDN18.2靶向与PD-1通路阻断在机制上存在潜在协同效应，研究者进一步探索了将佐妥昔单抗、化疗（mFOLFOX6）与PD-1抑制剂（纳武利尤单抗）组成三联方案的疗效。Ⅱ期多队列ILUSTRO研究中的队列4即评估了该方案一线治疗CLDN18.2阳性G/GEJ患者的疗效与安全性，其结果近期发表于nature medicine。本文旨在对该研究核心数据进行解读，并探讨其临床意义与未来方向。



研究设计

全球性、开放标签、Ⅱ期ILUSTRO研究旨在评估佐妥昔单抗单药治疗或联合化疗和/或免疫疗法治疗转移性G/GEJ患者的疗效和安全性。队列1（三线或以上佐妥昔单抗单药治疗）、队列2（一线佐妥昔单抗联合mFOLFOX6方案）和队列3（三线或以上佐妥昔单抗联合帕博利珠单抗）的结果已发表。队列4研究了佐妥昔单抗联合mFOLFOX6和纳武利尤单抗的一线治疗方案。本文报告了第4A组（安全性导入期）和第4B组（扩展期）的结果。ILUSTRO研究的主要终点针对队列1，此前已发表；队列4的主要疗效终点为PFS，由研究者根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版进行评估。截至本次最终分析的数据截止日期（2025年9月2日），4A组和4B组共纳入77例患者（其中85.5%为CLDN18.2高表达肿瘤）（图1）。


图1. ILUSTRO研究队列4的流程图

患者特征：在4A+4B组（n=77）中，患者中位年龄为61.0岁（范围37.0~86.0岁）。65例（85.5%）肿瘤CLDN18.2高表达（定义为≥75%肿瘤细胞有中度至强的CLDN18膜染色），11例（14.5%）肿瘤CLDN18.2中等表达（≥50%且<75%肿瘤细胞中有中度至强的CLDN18膜染色）。63例（81.8%）患者在基线时存在可测量病灶，且大多数患者（86.5%）的原发肿瘤部位为胃。在可获得肿瘤PD-L1状态的患者（n=75）中，34.7%的患者PD-L1联合阳性评分（CPS）<1，65.3%的患者CPS≥1。Lauren分类为弥漫型53例（70.7%），肠型10例（13.3%），混合型3例（4.0%），其他类型9例（12.0%）。

研究结果  

疗效分析：CLDN18.2高表达患者的PFS更长（18.0个月），ORR更高（68.1%）

PFS：在队列4B中，中位随访时间为11.5个月时，患者的中位PFS为14.8个月（95%CI：8.3个月~NE）（图2a）。6个月和12个月时的PFS率分别为72.6%和59.1%。根据肿瘤CLDN18.2表达情况进行的后验分析显示，肿瘤CLDN18.2高表达患者（n=59）的中位PFS为18.0个月（95%CI：11.1~NE）（图2b），且95%CI的下限超过了预设阈值8.5个月。Kaplan-Meier生存曲线在6个月和12个月时的标志性事件估计显示，肿瘤CLDN18.2高表达患者的PFS长于中表达患者，尽管中表达组患者数量较少。在队列4B中，57例CLDN18.2高表达患者中有36例（63.2%）PD-L1 CPS≥1，中位PFS为23.6个月；CLDN18.2高表达且PD-L1 CPS<1的患者（n=21）的中位PFS为12.1个月（图2c）。截至数据分析时，OS数据尚不成熟。在4B队列的安全性分析集中，71例患者中有25例（35.2%）在数据截止日期前死亡。4B队列所有患者的中位随访时间为15.4个月，中位OS为18.0个月（95%CI：13.6个月~NE），而CLDN18.2高表达患者的中位OS无法估计（95%CI：13.7个月~NE）（图2d）。


图2. 安全性分析集中4B组的生存结局。

a，所有患者的PFS Kaplan-Meier曲线。b，按CLDN18.2表达水平划分的PFS Kaplan-Meier曲线。c，按PD-L1 CPS评分划分的CLDN18.2高表达患者的PFS Kaplan-Meier曲线。d，按CLDN18.2表达水平划分的OS Kaplan-Meier曲线。

图3a显示了队列4B完整分析集中患者的肿瘤大小较基线的变化，不包括被分类为非完全缓解（CR）/非疾病进展（PD）的患者。4B组客观缓解率（ORR）为62.1%（95%CI：48.4~74.5），其中CR 2例（3.4%），部分缓解（PR）34例（58.6%），疾病控制率（DCR）为89.7%（95%CI：78.8~96.1）（表1）。在47例肿瘤CLDN18.2高表达的可测量病灶患者中，ORR为68.1%（95%CI：52.9~80.9）。10例CLDN18.2中等表达患者ORR为40.0%（95%CI：12.2~73.8）。CLDN18.2高表达且PD-L1 CPS≥1的患者（n=31）的ORR为74.2%（95%CI：55.4~88.1），PD-L1 CPS<1的患者（n=15）的ORR为60.0%（95%CI：32.3~83.7）。疗效通常持久（图3b）。队列4B中可测量病灶患者的中位缓解持续时间（DOR）为19.1个月（95%CI：10.8个月~NE），而CLDN18.2高表达患者的DOR无法估计（10.8个月~NE）。

图3. 完整分析集中4B组患者的肿瘤反应。

a，肿瘤大小较基线变化的瀑布图。b，患者反应随时间变化的游泳图。

表1. 根据RECIST v1.1标准评估队列4B中可测量疾病患者的肿瘤反应。


安全性分析：三联方案耐受性良好，与已知毒性谱一致

几乎所有患者（98.7%）均至少出现过一次治疗期间出现的不良事件（TEAE），约三分之二的患者（66.2%）出现过≥3级AE（表2）。最常报告的各级别AE包括恶心（80.5%）、食欲下降（72.7%）、中性粒细胞计数下降（45.5%）、周围感觉神经病变（45.5%）和呕吐（37.7%）。总体而言，高级别胃肠道事件发生率较低：研究期间，≥3级呕吐发生率为3.9%，未报告≥3级恶心事件。此外，9.1%的患者观察到免疫相关事件（即药物超敏反应、造影剂过敏和超敏反应）。

表2. 安全性分析集中的TEAE。


共有38例患者（49.4%）因TEAE而停用任何研究药物，其中4例患者（5.2%）因TEAE而停用佐妥昔单抗，6例患者（7.8%）因TEAE而停用纳武利尤单抗。导致停用任何研究药物的最常见TEAE为中性粒细胞计数减少和周围感觉神经病变（均为n=15，19.5%）。研究期间，5例患者（6.5%）共发生6例TEAE并最终死亡。死亡原因包括恶性肿瘤进展（n=2，2.6%）以及猝死、肺炎、吸入性肺炎和血管装置感染（均为n=1，1.3%）。

研究结论  

ILUSTRO研究第四组的结果为正在进行的全球性随机Ⅲ期LUCERNA试验的设计提供了依据。LUCERNA试验旨在评估佐妥昔单抗联合化疗和PD-1抑制剂的三联疗法治疗HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性G/GEJ腺癌（肿瘤CLDN18.2阳性且PD-L1 CPS≥1）患者的疗效。如果LUCERNA试验结果积极，三联疗法可能成为CLDN18.2阳性、PD-L1阳性、HER2阴性、局部晚期转移性G/GEJ腺癌患者的合理、生物标志物指导的一线治疗策略。

讨论

为了与既往佐妥昔单抗Ⅲ期临床试验保持一致，本研究选择PFS作为4B组的主要终点。既往研究表明，治疗获益主要体现在PFS和OS而非ORR上。统计效能的计算基于以下假设：三联疗法的中位PFS为12.0个月，而佐妥昔单抗联合mFOLFOX6方案的中位PFS为8.5个月。ILUSTRO研究中CLDN18.2高表达患者的中位PFS与此结果相符。值得注意的是，佐妥昔单抗联合mFOLFOX6双联疗法的中位PFS假设为8.5个月，这一数值长于免疫疗法联合化疗治疗转移性G/GEJ腺癌的关键性试验中报道的中位PFS。这些免疫疗法联合化疗试验纳入的患者不考虑CLDN18.2的表达水平，现有数据表明CLDN18.2状态与免疫疗法联合化疗的疗效无关。在ILUSTRO研究的第4组队列中，肿瘤CLDN18.2高表达且PD-L1 CPS≥1的患者与CLDN18.2中等表达或CPS<1的患者相比，其疗效在数值上更优，这可能提示，靶向治疗与PD-1抑制剂在作用机制上互为补充，而非简单重复。然而，仍需在随机、安慰剂对照试验中进一步研究，以确定三联疗法的优越性。

佐妥昔单抗联合mFOLFOX6和纳武利尤单抗的安全性良好，与各组成药物已知的毒性一致。恶心和呕吐较为常见，且通常为低级别；然而，也观察到一些≥3级的AE。尽管≥3级的AE的发生率较低，但此类毒性会影响患者的生活质量和药物暴露量，因此需要积极管理。这些观察结果与佐妥昔单抗联合化疗的安全性一致，其中恶心和呕吐通常集中在早期治疗周期，可通过符合指南的止吐预防和输注速率控制来缓解。近期一项对佐妥昔单抗联合化疗的Ⅲ期SPOTLIGHT和GLOW试验的探索性分析表明，包含三种或三种以上药物类别的预防性止吐方案对控制这些不良事件最为有效。这项探索性分析还探讨了剔除因恶心呕吐导致剂量暴露不足或提前终止治疗的患者后的PFS和OS，结果发现剔除后中位PFS和中位OS在数值上更长。

在ILUSTRO研究的第4组队列中，除恶心和呕吐外，45.5%的患者出现周围感觉神经病变，且伴有中性粒细胞计数下降，是导致研究药物停用的最常见TEAE之一。周围神经病变可能反映了奥沙利铂的累积暴露，可通过剂量和/或给药方案的调整来解决。值得注意的是，在整个ILUSTRO研究中，佐妥昔单抗的相对剂量强度均得以维持。免疫相关TEAE发生率低且可控，且在加入纳武利尤单抗后未出现新的安全性信号。与既往佐妥昔单抗联合化疗的研究相比，三联疗法并未明显增加大多数胃肠道毒性或免疫介导的胃肠道事件。

参考文献：Shitara K,et al. Nat Med. 2026 Mar 16.

0