编者按：KRAS p.G12D突变是胰腺导管腺癌（PDAC）中最常见的驱动基因突变之一，约占40%。然而，与已有多款药物获批的KRAS G12C靶点相比，目前尚无针对KRAS G12D的靶向疗法获批用于临床。KRAS G12D研发的主要挑战源于结构差异：KRAS G12C蛋白拥有一个可与抑制剂形成共价结合的活性半胱氨酸残基，而KRAS G12D则缺乏该位点，且其Ⅱ型开关口袋较浅，这使得靶向治疗变得困难。尽管存在这些结构限制，近期研究仍取得了突破性进展，使KRAS G12D的靶向治疗成为可能。目前有多种KRAS G12D抑制剂正在研发中，并已证实对KRAS p.G12D突变型PDAC患者具有临床疗效。

靶向蛋白降解是一种不同于小分子抑制剂的治疗方法，它能够催化消除致癌蛋白。Setidegrasib（ASP3082）是一种首创的KRAS G12D靶向蛋白降解剂。近期，The New England Journal of Medicine杂志报道了Setidegrasib首次人体Ⅰ期研究结果，该研究评估了其在晚期实体瘤（包括非小细胞肺癌[NSCLC]和PDAC）患者中的安全性、药代动力学、药效学及初步抗肿瘤活性。本文将重点针对该研究中PDAC患者的数据进行详细解读。

研究设计

这项Ⅰ期、开放标签、国际多中心研究包括剂量递增和剂量扩展队列。患者接受递增剂量的setidegrasib静脉注射（每周一次，剂量范围10~800 mg）。主要目标是评估setidegrasib的安全性，具体指标为剂量限制性毒性和不良事件（主要终点），以确定最大耐受剂量和Ⅱ期推荐剂量。次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）和疾病控制率（DCR）、药代动力学。探索性终点包括无进展生存期（PFS），总生存期（OS）及药效学效应。

患者入组标准包括：成年患者；经检测确认携带KRAS p.G12D突变；存在实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版评估的可测量病灶；美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0~2分（剂量递增阶段）或0~1分（剂量扩展阶段）；既往至少接受过一种系统治疗未接受过KRAS G12D或泛RAS靶向治疗。允许无症状、已接受治疗并稳定的中枢神经系统转移患者入组，但排除有症状或未经治疗的中枢神经系统转移患者。

研究结果

在2022年6月21日至2025年4月24日期间，本研究在五个国家的28个中心共入组了203例患者，包括NSCLC（59例）、PDAC（124例）以及其他实体瘤（20例）。其中，123例患者纳入剂量递增队列，80例患者纳入剂量扩展队列（NSCLC与PDAC各40例）。

PDAC患者的中位年龄为65岁（范围：36~79岁）,中位既往治疗线数为2线（范围：1~5线）。26例（84%）曾接受过吉西他滨联合紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇治疗，16例（52%）曾接受过改良FOLFIRINOX方案（亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）治疗。

Ⅱ期临床试验推荐剂量：600 mg

推荐用于Ⅱ期临床试验的剂量为600 mg，每周一次，静脉注射，该剂量的确定综合考虑了安全性、药代动力学特征、药效学表现（图1）以及初步疗效分析结果。在剂量递增和剂量扩展队列中，接受600 mg治疗的患者ORR高于300 mg组，而两组在安全性方面无显著差异。此外，全身药物暴露量和肿瘤组织中KRAS G12D蛋白的降解水平随剂量升高相应增加，进一步支持600 mg作为临床可行的推荐剂量。相比之下，800 mg剂量因溶解度限制，需采用更大的输注体积和更长的输注时间，临床操作不便，故未被视为具有实际意义的推荐剂量。


图1. PDAC患者的KRAS G12D降解水平

安全性

在接受600 mg剂量setidegrasib治疗的76例患者中，所有患者均报告了治疗期间出现的不良事件（TEAE），其中71例（93%）报告了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE）（表1）。然而，在首次人体试验中，治疗相关性的归因并不精确。2例患者因AE而停止治疗。最常见的TRAE（发生率≥20%）是输液相关反应（61例，80%）和恶心（23例，30%）。在输液相关反应中，最常见表现为瘙痒（23例，30%）、皮疹（23例，30%）和荨麻疹（19例，25%），且均为1~2级，未观察到≥3级的输液相关反应。输液相关反应导致48例患者（63%）暂时中断给药，但未导致永久停药。输液相关反应最常发生于首次给药期间（59例，78%），后续给药中发生率降低。整体安全性数据显示，32例患者（42%）发生≥3级AE，其中7例（9%）为≥3级TRAE。4例患者（5%）发生严重TRAE，4例（5%）因TRAE导致剂量降低（表1），但无TRAE导致永久停药或死亡。

表1. 接受600 mg Setidegrasib单药治疗患者的AE


疗效

疗效分析纳入了21例接受600 mg剂量setidegrasib治疗的PDAC患者，其中7例为二线治疗，14例为三线治疗。截至2025年11月10日数据截止日期，中位随访时间为15.2个月（95%CI，6.3~NE）。肿瘤相对基线的最大变化、起效时间及治疗持续时间分别见图2A与2B。共观察到5例患者获得客观缓解，ORR为24%（95%CI，8%~47%）。在这5例缓解患者中，中位起效时间为4.1个月（范围：1.3~8.2个月），中位DOR为4.2个月（95%CI，2.7~NE）。中位PFS为3.0个月（95%CI，1.4~6.9）（图2C）。中位OS为10.3个月（95%CI，4.2~13.0）（图2D）。

图2. PDAC患者的疗效

研究结论

Setidegrasib的首次人体研究显示，使用选择性靶向KRAS G12D的蛋白降解剂setidegrasib治疗，主要与低级别、短暂的输注相关不良事件相关，停药率较低，且未发生治疗相关死亡。在晚期PDAC患者中，该药物显示出初步的抗肿瘤活性。作为一款针对突变型KRAS蛋白的首创蛋白降解剂，setidegrasib表现出明确的临床活性，表明靶向蛋白降解是治疗KRAS p.G12D驱动实体瘤的一种可行新策略。上述结果支持继续推进setidegrasib的临床开发，尤其是在合理联合治疗策略中用于此类患者。

讨论

Setidegrasib的安全性特征支持其开展联合疗法的进一步探索，相关研究已在本次试验的其他队列中进行。尽管静脉给药会带来一定的临床资源负担，但它可避免因晚期癌症患者胃肠道吸收功能不稳定而产生的影响，并提供更严格的血药浓度控制与更可预测的药代动力学特性。加之输注相关反应具有短暂性，且在推荐Ⅱ期剂量下未发生≥3级的胃肠道相关不良事件，这些优势可能有助于提高治疗的安全性、改善患者依从性，并有利于联合用药方案的开展。

目前可用于转移性PDAC的二线化疗方案疗效有限，其中位PFS通常不足3个月，中位OS约为6个月。目前尚缺乏成熟的三线标准治疗方案。在本研究中，接受600 mg剂量setidegrasib作为二线或三线治疗的21例转移性PDAC患者（其中二线7例、三线14例），ORR为24%，中位PFS为3.0个月，中位OS为10.3个月。既往早期KRAS G12D抑制剂研究显示，20%~40%的经治PDAC患者可观察到客观缓解，但其生存数据尚不成熟。在另一项针对转移性PDAC患者的Ⅰ期研究中，二线daraxonrasib治疗组观察到的ORR为35%，中位PFS为8.5个月，中位OS为13.1个月。我们先前的研究表明，setidegrasib介导的KRAS G12D降解可能比单纯抑制更能持续地阻断下游信号通路，Feng等人通过对泛KRAS靶向蛋白降解剂与抑制剂的直接比较也得出相似结论。这些发现提示，通过降解消除靶点蛋白可能带来不同于靶向抑制的耐药机制，值得进一步研究。

在NSCLC和PDAC患者中，肿瘤KRAS G12D降解中位值分别为70.6%和95.5%，且在疾病稳定或部分缓解的患者中，ctDNA中KRAS p.G12D突变等位基因频率较基线的最大降幅中位数均达到90%以上。尽管肿瘤KRAS G12D降解证实了药物靶点结合，ctDNA的动态变化则为疗效提供了更具临床相关性的生物标志物，且与临床结局更相关。此外，不同肿瘤类型的信号依赖性与肿瘤微环境异质性可能影响疗效差异，未来需进一步探索其生物学决定因素。

参考文献：Park W, et al. N Engl J Med. 2026 Mar 25.

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