编者按

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大主要原因。在局限性结肠癌中，约10%~15%的患者存在DNA错配修复缺陷（dMMR），表现为高微卫星不稳定性（MSI-H）状态。对于Ⅲ期结肠癌患者，无论MMR状态如何，当前标准治疗方案仍为手术切除后进行氟尿嘧啶联合奥沙利铂的辅助化疗。然而，约30%的Ⅲ期结肠癌患者即使接受此类治疗仍会复发。与此同时，免疫治疗在转移性dMMR型CRC领域已取得重要进展。KEYNOTE-177研究证实，免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗一线治疗在无进展生存期和安全性方面均显著优于传统化疗，为转移性dMMR型CRC患者提供了新的治疗选择。

基于此，研究者们开展了Ⅲ期ATOMIC试验，旨在研究在标准改良FOLFOX6化疗方案（氟尿嘧啶、奥沙利铂和亚叶酸钙；简称mFOLFOX6）基础上，联合程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂阿替利珠单抗，是否能延长接受根治性切除术的dMMR型Ⅲ期结肠癌患者的无病生存期（DFS）。研究成果于近日发表于The New England Journal of Medicine杂志。以下将对这一重要突破性研究进行详细解读。



研究设计

ATOMIC是一项由美国肿瘤临床试验联盟（Alliance）牵头的Ⅲ期国际多中心临床试验。该研究采用1:1随机分组设计：试验组患者接受阿替利珠单抗（840 mg，静脉注射，每2周一次，共12个周期，持续6个月）联合标准mFOLFOX6方案化疗，随后继续接受阿替利珠单抗单药治疗13个周期（总治疗时长为12个月）；对照组患者仅接受mFOLFOX6方案化疗12个周期（治疗时长为6个月）。分层因素包括淋巴结分期（N1或N1c vs. N2）、原发肿瘤浸润深度（T1/T2/T3 vs. T4）以及肿瘤解剖位置（脾曲近端 vs. 脾曲处或远端）。研究主要终点为DFS。次要终点包括总生存期（OS）和不良事件（AE）。

患者入组标准包括

年龄≥12岁；经组织学证实的Ⅲ期结肠腺癌；已接受根治性切除（R0）；美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为0~2分；既往未接受过除入组前一个周期mFOLFOX6方案以外的任何化疗或放疗。

研究结果

2017年9月至2023年1月，研究共纳入712例dMMR型Ⅲ期结肠癌患者，其中355例被随机分配至阿替利珠单抗联合mFOLFOX6组，357例分配至mFOLFOX6组。患者的中位年龄为64岁，女性占55.1%，83.7%的患者患有近端肿瘤。根据临床风险分层，低危患者占46.1%（Tx[原发肿瘤浸润深度未知]、T1、T2或T3；N1或N1c），高危患者占53.9%（T4和/或N2）。两组患者在基线临床病理特征及预设的分层变量方面均保持良好平衡。

阿替利珠单抗联合mFOLFOX6，显著改善Ⅲ期dMMR型结肠癌患者DFS

中位随访时间为40.9个月，共观察到127例疾病复发或死亡事件（其中阿替利珠单抗联合mFOLFOX6组发生46例，mFOLFOX6组发生81例）。阿替利珠单抗联合mFOLFOX6组的3年DFS率达到86.3%，显著优于mFOLFOX6组的76.2%（疾病复发或死亡的分层HR=0.50；95%CI，0.35~0.73；P<0.001）（图1）。


图1. Ⅲ期结肠癌患者的DFS

DFS探索性亚组分析：图2展示了预先设定的亚组分析结果，评估了阿替利珠单抗联合mFOLFOX6方案在各亚组中的DFS获益，包括按辅助化疗持续时间进行的分层分析。结果显示，在完成＞6个周期mFOLFOX6治疗的患者中，阿替利珠单抗联合治疗显著改善了DFS（HR=0.41；95%CI，0.27~0.64），而在仅接受≤6个周期化疗的患者中，未观察到显著的生存获益（HR=0.97；95%CI，0.44~2.11）（图2）。

图2. DFS的亚组分析

OS无显著差异，需更长时间随访以评估OS的最终差异

OS：至数据截止日期，中位随访时间为45.8个月，阿替利珠单抗联合mFOLFOX6组共报告31例死亡事件，mFOLFOX6组为33例。两组的OS差异无统计学意义（P=0.68）。阿替利珠单抗联合mFOLFOX6组的5年OS率为89.7%（95%CI，85.2~92.9），mFOLFOX6组为87.9%（95%CI，83.1~91.4）（HR=0.90；95%CI，0.55~1.47）。

尽管该分析期间的OS数据尚不成熟，但复发后的治疗模式值得关注。在阿替利珠单抗联合mFOLFOX6组发生复发的31例患者中，24例接受了后续全身治疗，其中17例（71%）接受了免疫治疗。在mFOLFOX6组复发的71例患者中，61例接受了后续治疗，其中51例（84%）接受了免疫治疗方案。

药物暴露分析结果显示，联合阿替利珠单抗并未减少患者的化疗暴露强度

在随机分配至阿替利珠单抗联合mFOLFOX6组并至少接受过一次治疗的350例患者中，mFOLFOX6治疗的中位持续时间为5.4个月，阿替利珠单抗治疗的中位持续时间为10.8个月。在mFOLFOX6组的330例患者中，治疗的中位持续时间也为5.4个月。两组患者的药物暴露量、中位治疗周期数、中位给药剂量百分比以及氟尿嘧啶推注、氟尿嘧啶输注和奥沙利铂的中位治疗持续时间均相似。

安全性分析显示，不良事件特征与各药物已知的安全性特征一致

在阿替利珠单抗联合mFOLFOX6组的346例患者和mFOLFOX6组的334例患者中评估了AE。阿替利珠单抗联合mFOLFOX6组和mFOLFOX6组的任何级别AE的发生率相似（分别为100%和98.5%）。但阿替利珠单抗联合mFOLFOX6组的3或4级AE发生率（84.1%）比mFOLFOX6组（71.9%）较高。阿替利珠单抗联合mFOLFOX6组的3或4级非血液学毒性（69.4% vs. 54.5%）与血液学毒性（46.8% vs. 38.6%）发生率均更高。其中3或4级疲乏（10.1% vs. 3.3%）与中性粒细胞计数下降（43.6% vs. 35.9%）在阿替利珠单抗联合mFOLFOX6组更为常见（表1）。

研究者评估的治疗相关3或4级AE在阿替利珠单抗联合mFOLFOX6组发生率为72.5%，高于mFOLFOX6组的61.7%。尤其值得注意的是，联合组3或4级治疗相关非血液学毒性（53.8% vs. 38.6%）的发生率也较高。

表1. 所有接受治疗的患者中选定的AE，按等级划分


研究结论

ATOMIC试验证实，在标准mFOLFOX6辅助化疗基础上联合阿替利珠单抗，可显著降低接受根治性手术的dMMR型Ⅲ期结肠癌患者的复发或死亡风险，为该类患者提供了有效的辅助治疗方案。研究在美国303个国家癌症临床试验网络（NCTN）中心和德国9个内部肿瘤学工作组（AIO）中心开展，参与者覆盖广泛社区医疗中心且未设年龄上限，增强了研究结果的临床普适性。患者基线特征与国家癌症数据库中大型dMMR型Ⅲ期结肠癌队列高度一致，进一步证实了试验人群的代表性。基于此高级别证据，最新NCCN指南已将相关结论纳入，并将其适应症扩展至T4bN0 Ⅱ期结肠癌。本研究结果再次强调了对所有新诊断结肠癌患者进行普遍MMR检测的必要性，这不仅有助于林奇综合征的筛查，也为后续免疫治疗的选择提供了关键依据。

讨论

本研究设计时，6个月mFOLFOX6方案是Ⅲ期结肠癌的标准辅助治疗方案，因此被设为对照组。试验启动早于国际辅助治疗持续时间评估（IDEA）研究结果的公布，故未纳入3个月化疗周期的探讨。IDEA汇总分析显示，在接受FOLFOX或CAPOX（卡培他滨联合奥沙利铂）辅助治疗的患者中，3个月治疗与6个月治疗相比，总体疗效未得到证实。然而，在接受CAPOX治疗的患者中，3个月治疗与6个月治疗在DFS方面疗效相当，尤其是在低危亚组中。

在预先设定的亚组分析中，接受阿替利珠单抗治疗的患者在DFS方面观察到显著获益，这些患者接受了超过6个周期（>3个月）的mFOLFOX6方案治疗（疾病复发或死亡HR=0.41），而接受≤6个周期的患者未观察到DFS优势（HR=0.97）。这一探索性结果提示，充分的化疗暴露可能是免疫治疗获益的重要前提，但需进一步研究验证。尽管联合治疗组DFS显著改善，仍有近14%的患者在3年内出现复发或死亡，提示部分肿瘤对PD-L1抑制剂存在内在耐药。

当前针对dMMR结肠癌存在两种治疗策略：ATOMIC研究所代表的术后辅助免疫联合化疗，以及NICHE-2研究所探索的新辅助免疫治疗后手术。由于研究设计、人群特征及评估方法的差异，两项研究不宜直接比较。值得关注的是，dMMR肿瘤患者更可能出现区域淋巴结数量和体积增加，这可能导致过度分期和过度治疗。目前正在进行的Ⅲ期AZUR-2试验的结果尚待公布，该试验比较了新辅助dostarlimab（PD-1抑制剂）后进行手术，并辅以6个月的dostarlimab治疗，与术后辅助化疗（氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂）的疗效。

综上所述，ATOMIC研究为dMMR型Ⅲ期结肠癌的辅助治疗确立了“免疫联合化疗”的新标准，但其临床转化仍面临化疗周期优化、耐药机制探索及治疗模式选择等关键问题。

参考文献：Sinicrope FA, et al. N Engl J Med. 2026 Mar 26;394(12):1155-1166.

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