胃癌是全球范围内极具威胁的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率常年位居前列。尽管多模式治疗方法不断进步，胃癌患者的预后仍不理想，大多数地区5年生存率为20%~40%。胃癌的生物学异质性导致了治疗结局的差异，这凸显了发展精准医学及寻找可靠预后生物标志物的必要性。

在此背景下，微卫星不稳定性（MSI）、EB病毒（EBV）阳性状态以及程序性死亡配体1（PD-L1）表达，正逐渐成为胃癌预后评估和治疗选择（尤其是免疫治疗领域）的新兴生物标志物。MSI由DNA错配修复（MMR）基因缺陷引起，约见于8.5%~37%的胃癌病例，因研究人群和检测方法而异。其中，微卫星高度不稳定(MSI-H)胃癌约占22%，此类肿瘤具有高肿瘤突变负荷和免疫原性微环境；EBV相关胃癌约占全部胃癌病例的9%，具有独特的免疫表型特征；PD-L1在肿瘤及免疫细胞上表达，通过抑制T细胞活性帮助肿瘤免疫逃逸，其在胃癌中的表达率约为25%~65%。值得注意的是，MSI-H和EBV阳性肿瘤通常表现出更高的PD-L1表达（阳性率约50%~60%）和更显著的免疫细胞浸润，提示这些肿瘤可能通过PD-1/PD-L1通路实现免疫逃逸，因而被视为免疫检查点抑制剂治疗的潜在优势人群。然而，尽管上述生物标志物对免疫治疗反应的预测价值已得到证实，但其独立的预后意义（尤其是在未接受免疫治疗的患者中）仍存在争议。

基于此，研究人员开展了一项荟萃分析，旨在汇总关于MSI、EBV和PD-L1共表达的预后意义数据，以明确这些标志物与接受手术和/或常规化疗的胃癌患者临床结局（尤其是总生存期）的关系。

研究方法

研究对来自PubMed、EMBASE和Cochrane Library数据库（2010年1月至2024年12月）的相关研究进行了分析。

纳入的研究需使用免疫组织化学法、聚合酶链式反应或原位杂交技术评估胃癌的MSI、PD-L1和EBV状态，并报告总生存期（OS）、无病生存期（DFS）或无进展生存期（PFS）等临床结局。所纳入研究的患者接受的治疗方案包括：单纯手术（根治性胃切除术）；手术联合围手术期化疗；以及针对转移性疾病的姑息性化疗。为评估上述生物标志物的预后价值（而非预测价值），研究排除了专门评估对免疫检查点抑制剂或靶向治疗药物反应的研究。数据提取遵循系统评价和荟萃分析优先报告的条目（PRISMA）指南，采用随机效应模型（DerSimonian-Laird法）进行合并分析。使用I²统计量和Cochran Q检验评估异质性。

研究结果

最终分析纳入了符合所有纳入标准的25项研究，共包含6494例胃或胃食管结合部腺癌患者。纳入的研究发表于2016~2024年之间，其中大部分（N=18）来自东亚国家（中国、日本、韩国），其余来自西方国家（意大利、德国、美国、巴西）。每项研究的样本量在45~1058例患者之间。

在15项研究中，通过免疫组织化学检测MMR蛋白来评估MSI状态；7项研究采用基于聚合酶链反应的分析方法；3项研究采用下一代测序技术。在12项研究中，使用22C3抗体评估PD-L1表达；6项研究使用SP263抗体；7项研究使用其他经过验证的抗体。在所有报告EBV数据的研究中，均通过EBER原位杂交（EBER-ISH）确定EBV状态。

MSI-H/PD-L1阳性与生存结局

总生存期：13项研究报告了MSI-H/PD-L1阳性与微卫星稳定（MSS）/PD-L1阴性胃癌患者的OS数据。汇总分析显示，两组间的OS无统计学显著差异（HR=0.78，95%CI：0.48~1.28，P=0.33）。研究间异质性较高（I²=69%，P<0.001，Tau²=0.49），反映了研究人群、治疗方案和随访时间的差异性（图1）。

无病生存期：8项研究报告了局部胃癌患者的DFS数据。与MSS/PD-L1阴性肿瘤相比，MSI-H/PD-L1阳性状态与显著改善的DFS相关（HR=0.42，95%CI：0.23~0.75，P=0.004）。异质性为中度（I²=36%，P=0.14，Tau²=0.25）（图1）。

OS和DFS的合并分析显示，总体HR为0.63（95%CI：0.42~0.93，P=0.02），支持MSI-H/PD-L1阳性肿瘤预后更佳，但研究间存在较高的异质性（I²=64%，P<0.0001）。


图1. 森林图展示胃癌患者中MSI-H/PD-L1阳性状态与生存结局之间的关联。图A（2.1.1）：包含13项研究的OS分析；图B（2.1.2）：包含8项研究的DFS分析

EBV阳性/PD-L1阳性与生存结局

总生存期：8项研究报告了EBV阳性/PD-L1阳性与EBV阴性/PD-L1阴性胃癌患者的OS数据。汇总分析显示，两组间的OS无显著差异（HR=1.08，95%CI：0.81~1.45，P=0.59）。值得注意的是，研究间未观察到异质性（I²=0%，P=0.56，Tau²=0.00），表明各项研究的结果一致（图2）。

无病生存期：4项研究报告了EBV阳性/PD-L1阳性患者的DFS数据。与EBV阴性/PD-L1阴性患者相比，未观察到显著差异（HR=0.81，95%CI：0.28~2.34，P=0.70）。研究间的异质性为中度（I²=34%，P=0.21，Tau²=0.40）（图2）。

OS和DFS的合并分析显示，总体HR为1.07（95%CI：0.82~1.41，P=0.62），无异质性（I²=0%，P=0.50）。


图2. 森林图展示了胃癌患者中EBV阳性/PD-L1阳性状态与生存结局之间的关联。图A（2.2.1）：包含8项研究的OS分析；图B（2.2.2）：包含4项研究的DFS分析

晚期/转移性疾病

对于接受常规化疗方案治疗的晚期或转移性胃癌患者，无论是MSI-H还是EBV阳性状态，均未显示出对生存结局有显著的预后影响。

研究结论

MSI和EBV状态在胃癌中的预后价值极小，尤其是对于OS而言，但其对于筛选适合接受免疫检查点抑制剂治疗的患者至关重要。标准化生物标志物评估对于提高其临床相关性至关重要。

小结与讨论

本系统综述和荟萃分析基于6494例胃癌患者的25项研究，进一步明确了MSI与EBV作为生物标志物的复杂临床价值。结果显示，在未接受免疫治疗的局部疾病患者中，MSI-H/PD-L1阳性状态与DFS改善显著相关（HR=0.42，P=0.004），但对OS无显著影响（HR=0.78，P=0.33），表明其在指导免疫治疗决策之外的作用有限；同样，尽管EBV阳性与PD-L1表达密切相关，但在接受手术和常规化疗的患者中并未转化为显著的生存获益。EBV阳性/PD-L1阳性状态与OS（HR=1.08，P=0.59）或DFS（HR=0.81，P=0.70）均无关联。在晚期/转移性疾病中，MSI或EBV阳性同样未显示独立的预后意义。这些发现凸显了建立稳健生物标志物标准化的必要性，并强调MSI和EBV检测的主要临床用途在于识别免疫检查点抑制剂治疗的候选者，而非进行预后分层。

参考文献
Petrelli F, et al. Cancer Med. 2026 Mar;15(3):e71711. 

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