胆道恶性肿瘤（BTC）是一类起源于胆管上皮、具有高度异质性的恶性肿瘤，包括胆管癌和胆囊癌。这类肿瘤整体预后较差，尤其是具有高危复发因素的患者。目前，卡培他滨是BTC根治性切除术后公认的标准辅助化疗方案，但患者的长期生存结局仍不理想，临床亟需更有效的治疗策略。

近年来，随着免疫治疗联合其他治疗方式在临床研究中的不断探索和突破，其已经成为BTC治疗的新兴热点。恩沃利单抗是一种新型皮下注射给药的PD-L1抑制剂，已获批用于微卫星高度不稳定/错配修复功能缺陷（MSI-H/dMMR）型实体瘤。回顾性分析显示，其在不可切除的肝细胞癌及胆管癌中具有显著的抗肿瘤活性。此外，在一项Ⅱ期临床研究中，恩沃利单抗联合仑伐替尼治疗不可切除的肝细胞癌，中位总生存期（OS）达18.5个月，中位无进展生存期（PFS）为9.4个月，进一步支持了这种联合治疗策略的潜力。仑伐替尼是一种口服多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）1/2/3与成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1/2/3/4及其他激酶，发挥强效抗血管生成和免疫调节作用，并可能与免疫检查点阻断产生协同效应。临床前及临床证据表明，抗血管生成药物与免疫疗法联合，可通过使肿瘤微环境正常化和改善T细胞浸润来增强抗肿瘤免疫。

基于上述背景，研究人员开展了一项Ⅱ期临床研究，旨在评估卡培他滨联合恩沃利单抗和仑伐替尼的新型辅助方案在R0切除术后具有高危复发因素的BTC患者中的疗效与安全性，并探索可能预测复发风险的潜在生物标志物，以期为BTC个性化辅助策略的开发提供依据。

研究方法

本研究为一项单中心、开放标签、单臂Ⅱ期研究，纳入了接受根治性切除后具有高危复发因素的BTC患者。患者接受恩沃利单抗（400 mg，每3周1次）、仑伐替尼（8 mg，每日1次）和卡培他滨（1000 mg/m²口服，每日2次，用2周停1周，无周期限制持续给药）治疗。主要研究终点为无病生存期（DFS）；次要终点包括OS和安全性。

研究结果

研究共纳入30例接受R0切除术的BTC患者，中位随访时间为18.38个月。最终，28例患者被纳入分析，其中包括3例因不良事件而中止治疗的患者。在治疗用药方面，仑伐替尼的中位治疗持续时间为5.3个月；卡培他滨方面，5例患者于完成8个周期（中位治疗时间9.5个月）后停药，其余患者则继续治疗；所有患者均仍在接受恩沃利单抗治疗，尚无停药报告。

在纳入分析的28例患者中，男性17例，女性11例，中位年龄为64岁。肿瘤亚型分布为：肝内胆管癌占25.0%，肝门部胆管癌占10.7%，肝外胆管癌占25.0%，胆囊癌占39.3%。所有患者均至少具有一项复发相关的高危特征：淋巴结转移者占64.3%，神经周围侵犯者占60.7%，淋巴血管侵犯者占57.1%。

疗效分析结果

在接受三联方案的28例患者中，13例在研究终点时出现疾病复发。整体人群的中位DFS为15.63个月。根据Kaplan-Meier法估算，6个月DFS率为92.9%，1年DFS率为68.3%（图1a）。进一步分析显示，随着高危因素数量的增加，DFS呈逐步下降趋势：对于仅有一个高危因素的患者，其中位DFS尚未达到，但已超过了整体队列的中位DFS（15.63个月）；相比之下，DFS随着高危因素数量的增加而缩短，具有两个高危因素的患者中位DFS为14.67个月，具有三个危险因素的患者中位DFS为11.50个月。

截至数据截止日期，共5例患者死亡。中位OS尚未达到。Kaplan-Meier估计显示6个月OS率为100%，1年OS率为91.4%（图1b）。


图1. 最终分析中的DFS与OS

图2a展示了各个患者的疾病轨迹，包括从手术到复发的时间、治疗开始和终止时间以及生存状态。


图2. 疾病病程、治疗时间线及亚组生物标志物分析结果

预后因素分析结果

单变量Cox回归分析确定了四个与较短DFS显著相关的变量（P<0.05）：肿瘤大小（P=0.001）、术前肿瘤标志物水平（CA19-9、CA125、CEA，P=0.0004）、淋巴结转移（P=0.015）和高危复发因素数量（P=0.022）。另外两个因素，神经侵犯和淋巴血管侵犯，未达到统计学显著性（表1）。

在针对这些显著的单变量预测因素进行校正的多变量分析中，肿瘤标志物水平升高仍然是较短DFS的独立预后因素（HR=2.63，95%CI：1.11~6.24，P=0.028）（表1）。

表1. 预后因素分析


生物标志物分析

鉴于肿瘤标志物在预后模型中的重要性，研究通过探索性分析进一步阐明了其与早期复发的关系。

术前CA19-9水平与早期复发密切相关：在CA19-9正常组（<37 U/mL）中，无患者发生早期复发，而在水平升高的组中，57.9%的患者在12个月内复发（Fisher精确检验，P=0.029）（图2b）。经过第一个周期的联合治疗后，CA19-9水平可进一步分层风险：治疗后水平正常化或较低的患者中，仅10.5%发生早期复发，而在水平升高的组中，这一比例为71.4%（P=0.006）（图2c）。

受试者工作特征（ROC）曲线分析表明，首个治疗周期后的CA19-9水平对早期复发具有更优的预测性能（AUC=0.857，P=0.0033），最佳临界值为27.2 U/mL（灵敏度：85.7%，特异度：84.2%）。术前CA19-9水平也能预测早期复发，但鉴别力较低（AUC=0.752，P=0.03），最佳临界值为39.3 U/mL（灵敏度：100%，特异度：52.6%）（图2d）。

安全性

所有患者均纳入安全性评估。17例患者发生了治疗相关不良事件（TRAEs），其中8例患者发生了≥3级的TRAEs（表2）。值得注意的是，3例患者在前8个周期内需要调整剂量或停止治疗：根据预先规定的研究方案，2例患者因严重的手足皮肤反应而停用仑伐替尼，1例患者因治疗相关的发热、乏力和胆管炎而停用仑伐替尼和卡培他滨。在停用相应药物后，这3例患者的不良事件均得到改善。未发生治疗相关死亡。

表2. 治疗相关不良事件总结


研究结论

对于R0切除术后具有高危复发因素的BTC患者，恩沃利单抗联合仑伐替尼和卡培他滨的辅助治疗方案显示出良好的疗效和可控的安全性。然而，这些发现仍需在更大规模、多中心、随机对照研究中进行验证。

小结与讨论

本研究是首个在BTC术后辅助治疗中探索免疫检查点抑制剂、多激酶抑制剂联合化疗的临床研究。结果显示，恩沃利单抗、仑伐替尼和卡培他滨三联方案在R0切除术后具有高危复发因素（淋巴结转移、神经/脉管侵犯）患者中展现出有临床意义的疗效，中位DFS为15.63个月，1年DFS率为68.3%，1年OS率达91.4%，且安全性可控，≥3级TRAEs发生率为28%，未发生治疗相关死亡。预后因素分析表明，肿瘤标志物（尤其是CA19-9）是DFS的独立预测因子。术前及首个治疗周期后的CA19-9水平均与早期复发显著相关，其预测效能（AUC分别为0.752和0.857）与既往复杂模型相当，提示动态监测CA19-9有助于优化术后风险分层和治疗决策。

尽管本研究为单中心、单臂、小样本设计，存在选择偏倚和统计功效受限等局限性，但其结果为高危BTC患者术后辅助治疗提供了新的证据，支持在更大规模、多中心随机对照研究中进一步验证该多模式策略的临床价值。未来，结合生物标志物驱动的分层策略有望进一步提升治疗精准度。

参考文献
Tian Y, et al. Cancer Med. 2026 Apr;15(4):e71756.

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