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ESMO 2025丨重磅！KRAS G12C抑制剂多点突破，耐药与难治性实体瘤患者迎来新曙光

发表时间：2026-02-04 19:02:53

编者按   

 KRAS G12C突变曾长期被视为实体瘤治疗领域的“不可成药”堡垒，即便已有相关抑制剂获批上市，临床中仍面临耐药难题与多瘤种疗效不均的痛点。2025年ESMO大会官网最新公布的三项研究，从中国原研创新药到国际多中心临床数据，全方位展现了下一代KRAS G12C抑制剂的临床潜力——不仅有效覆盖非小细胞肺癌、结直肠癌等常见瘤种，更在胰腺癌、胆管癌等难治性肿瘤，以及既往使用过KRAS G12C抑制剂的耐药患者中取得突破性进展，为实体瘤精准治疗领域再添关键证据。      


 中国原研HRS-7058：耐药患者仍能获益，多瘤种治疗显潜力    

   由天津市肿瘤医院黄鼎智教授领衔、摘要号为914O的研究探索了新型口服高效KRAS G12C抑制剂HRS-7058在晚期实体瘤中的安全性与疗效。 

 研究纳入标准治疗失败或无可用方案的KRAS G12C突变晚期实体瘤患者。采用加速滴定与贝叶斯最优区间设计进行剂量递增（50~400 mg，每日两次口服），随后进行剂量扩展和适应症扩展。主要终点为剂量限制性毒性（DLT）和安全性。 

 截至2025年3月21日，共入组81例患者，其中非小细胞肺癌61例、结直肠癌17例、胰腺导管腺癌3例，所有患者均接受过≥2线治疗，且有19例非小细胞肺癌患者既往使用过KRAS G12C抑制剂。 

 中位随访3.9个月，剂量递增阶段未发生DLT。在安全性方面，81.5%的患者出现治疗相关不良事件（TRAEs），最常见的为腹泻（58.0%），其次是贫血（17.3%）和低白蛋白血症（14.8%），仅7.4%的患者出现≥3级TRAEs，3.7%的患者出现严重TRAEs，未发生因TRAEs导致的死亡或停药，整体耐受性优异。 

 药代动力学数据显示，在50~400 mg每日两次的剂量范围内，药物暴露量随剂量线性增加，多次给药无显著蓄积。 

 疗效方面，63例可评估疗效的患者中，未使用过KRAS G12C抑制剂的非小细胞肺癌患者客观缓解率（ORR）达48.4%，疾病控制率（DCR）高达93.5%；在优化剂量（200 mg每日两次和400 mg每日两次）下，ORR更是分别提升至72.7%和100.0%。即便对于既往使用过KRAS G12C抑制剂的耐药患者，疗效依然可观：非小细胞肺癌患者ORR为23.1%、DCR为100.0%，结直肠癌患者ORR为43.8%、DCR为87.5%，胰腺导管腺癌患者则实现了ORR和DCR均为100.0%的出色结果。 

 综合来看，HRS-7058不仅耐受性良好，更为耐药及多瘤种KRAS G12C突变患者提供了全新治疗选择。 

 MK-1084：长效应答优势显著，覆盖多类晚期实体瘤    

  由意大利Matteo Simonelli医生汇报的摘要号为926MO的研究，聚焦下一代选择性KRAS G12C-GDP共价抑制剂MK-1084，展现了其在晚期实体瘤单药治疗中的活性与安全性。此前，Ⅰ期KANDLELIT-001研究（NCT05067283）已显示，MK-1084单药及联合治疗在结直肠癌和非小细胞肺癌中具有可管理的安全性和有前景的抗肿瘤活性。 

 研究纳入局部晚期不可切除或转移性实体瘤、KRAS G12C突变且≥1线既往治疗的患者。接受MK-1084单药口服每日一次或两次（总日剂量25~800 mg）直至疾病进展、不可耐受毒性或退出。主要终点为不良事件（AEs）和因AEs停药；次要终点包括研究者根据RECISTv1.1评估的ORR和缓解持续时间（DOR）；探索性终点包括无进展生存期（PFS）。 

 该研究共纳入123例患者，其中结直肠癌患者占47%（58例）、非小细胞肺癌患者占20%（24例），其余33%（41例）为胰腺癌、肝胆癌、卵巢癌等其他肿瘤类型，中位随访时间达17.5个月，且64%的患者接受过≥2线治疗。 

 安全性方面，88%的患者出现AEs，58%的患者出现TRAEs，最常见的TRAEs为ALT升高（15%）、AST升高（14%）、腹泻（14%）和恶心（14%），仅10%的患者出现3/4级TRAEs，无5级TRAEs发生，仅1例患者因恶心停用MK-1084，安全性可控。 

 疗效上，不同瘤种均呈现出良好应答：结直肠癌患者ORR为38%，中位DOR为7.1个月，中位PFS为6.2个月；非小细胞肺癌患者ORR同样为38%，中位DOR长达22.3个月，中位PFS为8.3个月；其他肿瘤患者ORR为34%，中位DOR为13.1个月，中位PFS为5.7个月。 

 总之，本研究结果表明，MK-1084在KRAS G12C突变多种晚期实体瘤中不仅安全性可管理，更具备显著的长效应答优势，多瘤种治疗潜力明确，目前入组仍在持续进行中。 

 Divarasib：攻坚难治性瘤种，填补临床治疗空白    

  单药divarasib（GDC-6036）是一种口服高潜力选择性下一代KRAS G12C抑制剂，在KRAS G12C阳性非小细胞肺癌和结直肠癌中显示出临床活性和耐受性。本次由英国Matthew G.Krebs医生主导、摘要号为927MO的研究，展示了其在胰腺腺癌、胆管癌及非小细胞肺癌/结直肠癌外其他实体瘤（OST）中的单药疗效与安全性。 

 研究纳入的患者均为既往接受过治疗的KRAS G12C阳性实体瘤患者（排除非小细胞肺癌和结直肠癌），数据来自Ⅰ期研究GO42144（NCT04449874）和JO44179（jRCT2031220195），所有患者均为KRAS G12C抑制剂初治，接受divarasib 200 mg或400 mg每日一次治疗，直至出现不可耐受毒性或疾病进展。 

 截至2024年10月1日，共32例患者接受治疗，其中胰腺腺癌13例、胆管癌8例、其他实体瘤11例（包括十二指肠癌3例、阑尾癌2例，以及胰腺癌肉瘤、肛管癌、乳腺癌、子宫内膜癌、肺神经内分泌癌、胃癌各1例）。 

 中位既往系统治疗线数为2.5线，中位治疗持续时间6.2个月。安全性方面，26例（81%）患者出现至少1次TRAE，最常见（>10%）为腹泻、恶心、呕吐、贫血、天门冬氨酸氨基转移酶升高、疲劳、食欲减退和便秘。无4~5级TRAEs。TRAEs导致4例患者减量，无停用divarasib。 

 疗效方面，11例/32例患者确认部分缓解（PR），客观缓解率34%。GO42144研究中，胰腺腺癌（n=11）ORR为27%，中位PFS为7.1个月（95%CI：4~10.5）；胆管癌（n=8）ORR为25%，中位PFS为7.2个月（95%CI：0.7~16.4）。 

 综上，Divarasib在既往治疗的KRAS G12C阳性胰腺腺癌、胆管癌及其他实体瘤中安全且有效。TAPISTRY研究新增15例实体瘤患者（总计47例）的更新数据将纳入报告。 

  摘要原文

   914O - HRS-7058, a KRAS G12C inhibitor (G12Ci), in advanced solid tumors with KRAS G12C mutation: A phase I, multi-center, first-in-human study Speakers：Dingzhi Huang (Tianjin, China)

 Background KRAS G12C mutation is an oncogenic driver in solid tumors. HRS-7058 is a novel,

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