编者按 

  2025年CCHIO大会的学术热潮尚未褪去，肝癌系统治疗领域的“一线方案之争”始终是热议焦点——双免治疗能否与成熟的靶免治疗并列为肝癌一线标准？这一问题直接关系到临床诊疗策略的优化与患者生存获益的提升。为此，肿瘤瞭望消化时讯在大会现场，专访了深度参与“菁英论道·肝癌思辨堂”专题讨论的东部战区总医院刘秀峰教授。他将结合HIMALAYA等重磅临床研究的长期数据、本土诊疗实践差异，以及多学科视角，为我们拆解双免与靶免的定位逻辑，展望肝癌治疗的未来方向。      

    专家简介    

     刘秀峰教授   东部战区总医院 

 东部战区总医院肿瘤科5病区 主任/主任医师

 第四届国之名医·优秀风范

 国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专委会 秘书

 国家癌症中心肝癌质控专家委员会 委员

 中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会 副主任委员

 中国微循环学会肝脏微循环专委会 副主任委员

 中国抗癌协会（CACA）肝癌专委会 常委委员

 国际肝胆胰协会中国分会肝脏肿瘤专委会 常务委员

 中国肝癌精准治疗联盟专委会 常务委员

 中国研究型医院学会消化外科专委会 常务委员

 长三角肝胆肿瘤内科联盟委员会 副主任委员

 江苏省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会 副主任委员

 江苏省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会 副主任委员

 江苏省研究型医院学会肝胆疾病精准治疗专委会 副主任委员                        

 核心之问：双免能否与靶免“平起平坐”？现有证据如何支撑？  

 《肿瘤瞭望消化时讯》

   您在菁英论道·肝癌思辨堂的讲题是“双免治疗应该跟靶免作为一线治疗同等推荐？”基于您的研究和临床经验，您个人的答案是什么？现有证据是否支持“双免治疗”应与“靶向+免疫”在一线治疗中平起平坐？   

刘秀峰教授：在临床实践中，对于不可切除、缺乏局部治疗机会或局部治疗后失败的肝癌患者，系统治疗是必要的选择。当前首先需要回答的核心问题是：选择靶免联合治疗，还是双免联合治疗？ 

 目前已有8项大型Ⅲ期临床研究，其中包括两项取得阳性结果的双免治疗研究——HIMALAYA和CheckMate 9DW。随着随访时间延长，研究已公布长达5、6年的总生存（OS）数据。值得注意的是，这两项全球多中心Ⅲ期研究的结果，与国内诸如APOLLO、CARES-310、ORIENT-32等研究存在差异，这也促使我们进一步思考：在拥有众多一线系统治疗选择的今天，应如何优化治疗策略？ 

 从国际指南视角看，美国肝病研究协会（AASLD）、日本肝病协会、NCCN及欧洲肝脏研究协会（EASL）均将IMbrave 150研究的"T+A"方案（PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合抗血管生成药物贝伐珠单抗）作为靶免治疗的典型代表纳入一线标准系统体系。但问题在于：若无抗血管或免疫治疗禁忌证，双免治疗应置于一线还是T+A方案进展后的二线？尽管AASLD指南中虽对双免有所推荐，但标注为“虚线推荐”，提示其证据强度或适用条件尚存争议。 

 在中国临床实践中，双免治疗占比尚低，但深入分析HIMALAYA的"雷管方案"（STRIDE方案）及Checkmate 9DW的O+Y方案可发现，其背后关键问题在于如何看待CTLA-4这一靶点。CTLA-4靶点在肿瘤免疫微环境中的代谢路径及T细胞活化中扮演"引爆"角色，其抑制剂在免疫抑制微环境的调控和改造方面起到了很大作用。当活化的T细胞在迁移至肿瘤部位后，仍可能遭遇Treg、MDSC等免疫抑制细胞，而抗CTLA-4药物有助于清除这类负性免疫成分，从而实现“1+1＞2”的协同效应。此外，从克服耐药的角度来看，CTLA-4抑制剂在PD-1/PD-L1耐药后仍可能发挥疗效，其机制与免疫微环境调控密切相关，值得深入探索。从免疫耐药视角回顾，2018~2019年PD-1/L1单药时代（如CheckMate-040、KEYNOTE-224/240研究）因长期随访结果不佳，FDA最终撤销了单药的适应证。而当PD-1/L1耐药发生后，CTLA-4抑制剂可能发挥克服耐药的关键作用，这一免疫微环境机制值得深入挖掘。 

 值得注意的是，HIMALAYA和Checkmate 9DW研究中约40%的入组病例为非乙肝/非丙肝患者。即便在中国大陆，非乙非丙肝癌患者占比不高，但需关注相关病例——在肝病专家全程管理下，乙肝病毒处于低病毒载量状态的少数患者（约30%），其甲胎蛋白（AFP）不高，这类混杂代谢因素（如代谢相关性脂肪肝、酒精性肝病）的肝细胞癌，常表现为AFP阴性、DCP阳性，其临床特征更接近欧美/日本患者，可能成为免疫或双免治疗的适宜人群。因此，在“靶免还是双免”的选择上，应基于病因进一步细化分层，实现精细化管理。目前肝癌缺乏明确的驱动基因，精准治疗尚难实现，但通过病因分型指导亚组治疗是可行方向。 

 另外，我们也需从多学科角度审视这一问题。介入科、外科转化、围手术期等领域对靶免/双免的选择存在不同考量。双免治疗获益人群可实现长达5~6年的20%生存率，这在以往难以想象，但需明确其特征及预测因素——这是靶免治疗（PD-1/PD-L1+TKI/抗血管/化疗）所不具备的。在中国，化疗作为抗增殖手段常与靶免联合，短期内可实现缩瘤以配合转化治疗或无瘤状态准备，但叠加治疗可能对肝功能及背景肝病构成挑战。因此，双免治疗在学科视角下可能不是理想搭档，但若从肿瘤学视角看，将外科手术、射线、介入等视为免疫工具，若策略得当，则可与双免形成配合。因此，无论选择靶免还是双免，深入探讨这一问题都将推动当前多学科诊疗（MDT）模式向更高层次发展。 

 未来之思：双免的理想定位与研究方向  

 《肿瘤瞭望消化时讯》

   展望未来，您认为“双免治疗”在肝癌乃至其他肿瘤的一线治疗格局中，最理想的定位是什么？是替代、并列，还是作为特定人群的优先选择？要实现这一目标，我们还需要完成哪些关键研究？   

 刘秀峰教授：我并不认为双免是靶免的替代方案，因为我们需要基于人群特征进行细分。目前我们定义的“双免”主要指PD-1联合CTLA-4，但如今也出现了三通路联合方案（如1+1+1模式），即在系统治疗中加入TIGIT抑制剂，或PD-1+CTLA-4联合抗VEGF治疗。在系统治疗迈入3.0时代的背景下，我们不仅需要探索PD-1+CTLA-4+抗VEGF的组合，还要关注TIGIT与PD-1双抗的迭代方案，如进一步联合VEGF或CTLA-4。 

 然而，今年ESMO会议上公布的德国TRIPLET-HCC研究及IMbrave 152（基于TIGIT药物的研究）均呈现阴性结果，这提示我们在PD-1、CTLA-4之外寻找其他共抑制分子抑制剂时，必须保持高度谨慎。因此，未来我们需要在跨越现有双免或靶免对照时，以“机制为先”而非简单迭代——这是我强调的第一个观点。 

 第二个观点涉及双免与靶免的选择逻辑，这取决于肝病背景和肿瘤负荷。当肝病背景复杂或肿瘤负荷较大时，从毒性角度考虑，双免治疗的毒性通常低于靶免，且可能带来更长的生存获益；从纯肿瘤学、系统治疗或肿瘤内科视角看，若肿瘤负荷较小或存在分期前移需求（如通过治疗实现分期迁移以配合外科/介入科转化治疗），则可能更倾向于选择靶免作为多学科团队的“搭档”。因此，整体选择需站在MDT的高度综合考量。 

在2025年10月更新的BCLC（巴塞罗那肝癌分期系统）中，意大利及欧洲学者针对系统治疗方案的选择提出了新的CUSE框架——C代表复杂性（Complexity），U代表不确定性（Uncertainty），S代表患者主观性（Subjectivity），而最引人注目的是E代表情感（Emotion）。这种情感既包括患者的情感需求，也涵盖医生的情感因素。在CUSE框架下，许多问题无法通过双免与靶免的直接对决来解决，其复杂性也不允许简单“面对面”比较。这要求临床医生在CUSE框架下细分人群、精准把握，虽然可能不存在标准答案，但最适合患者的方案才是最优解。BCLC 2025年更新的80页全文始终强调“以患者为中心”的治疗决策理念。

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