编者按

虽然早期研究结果证实了放射性药物的疗效和低毒性，但患者选择及物流问题限制了其在广泛临床实践中的应用。针对晚期神经内分泌肿瘤（NETs）的肽受体放射性核素治疗（PRRT）领域发展迅速，正在进行的临床试验证实：现有疗法在已接受过PRRT或初治人群中均有效，且新型高能α发射剂具有显著临床获益。

生长抑素受体是放射性药物治疗的理想细胞靶点——因其在NETs中高度过表达且具有特异性。同位素释放的辐射可诱导表达该受体的肿瘤细胞凋亡，同时通过旁观者效应使邻近无靶受体的肿瘤细胞也发生凋亡。这种靶向与非靶向照射相结合的治疗模式具有独特优势，而传统靶向药物不具备此特性。

PRRT治疗NETs较奥曲肽具有更优疗效和安全性

PRRT通常展现出令人鼓舞的疗效和极低的毒性谱，这在2025年欧洲肿瘤内科学会大会的部分研究中得到体现。例如一项纳入196例非中肠、生长抑素受体阳性胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NETs）患者的Ⅲ期确证性研究显示：基于[1??Lu]Lu-DOTATATE的PRRT方案（XTR-008）中位PFS达24.8个月，显著优于高剂量奥曲肽长效可重复制剂（LAR）的5.8个月（风险比0.14），随访约30个月时结果仍具统计学意义（LBA63）。该研究中两组客观缓解率分别为55.6%和2.1%。相较之下，NETTER-1试验中1??Lu-DOTATATE治疗组的中位PFS尚未达到20个月，客观缓解率为18%。作为美国FDA批准的生长抑素受体靶向药物，1??Lu-DOTATATE在针对晚期中肠GEP-NETs患者的里程碑式Ⅲ期NETTER-1试验中已证实其较奥曲肽LAR具有更优疗效和安全性。

β发射型1??Lu标记药物PRRT疗效得到证实

新型β发射型1??Lu标记生长抑素类似物的研究数据进一步确认：在309例不可切除、进展期Grade 1/2 GEP-NETs患者中，其延长中位无进展生存期（mPFS）的效果优于靶向治疗标准方案依维莫司（摘要1706O）。COMPETE Ⅲ期试验亚组分析显示，按原发灶来源（胃肠NETs vs. 胰腺NETs）、肿瘤分级（Grade 1/2）及既往治疗情况（初治/一线治疗失败）分层后均观察到获益，且PRRT（1??Lu-edotreotide）的安全性更优，因不良事件导致提前终止治疗的比例仅1.8%，显著低于依维莫司组的15.2%（P<0.0001）。对于尚未批准PRRT早于依维莫司使用的国家而言，COMPETE试验数据对医保报销决策具有重要意义。

α发射型放射性药物早期研究释放积极信号

目前对经β发射型1??Lu标记药物PRRT治疗后仍进展的GEP-NETs患者，有效治疗方案有限。但含α发射同位素212Pb的放射性药物早期研究已显现积极信号。已知α粒子比β粒子具有更短的作用路径和更高的线性能量传递能力，因此引发DNA双链断裂的概率显著更高。Ⅰ/Ⅱ期研究表明，212Pb放射性药物可使肿瘤缩小率达60%，优于NETTER-1和NETTER-2试验中1??Lu-DOTATATE分别取得的18%和43%客观缓解率。值得注意的是，在既往接受过1??Lu PRRT治疗（摘要1032O）及初治患者中均观察到强抗肿瘤活性，长期随访显示晚期生长抑素受体阳性GEP-NETs患者的持续缓解率和高生存率（36个月时达88%，摘要1034MO）。α发射型药物安全性良好（通常报告1~2级可控不良事件），长期随访未发现新的安全性信号，Ⅲ期数据备受期待。

尽管早期数据极具说服力，但将α发射型放射性药物纳入临床实践仍面临挑战——需确定其在传统指南推荐方案（如1??Lu-DOTATATE）中的治疗地位。传统与新型放射性药物的最佳序贯方案尚未明确，可能需要制定新的患者筛选标准以指导个体化治疗。例如，大体积病灶患者对常规PRRT反应不佳，而具有更高线性能量传递能力的α粒子可能对该亚组更有益。

鉴于α/β发射疗法半衰期差异显著（212Pb约10小时 vs. 1??Lu-DOTATATE约7天），两者在物流需求上也存在区别：1??Lu-DOTATATE可在中心化生产后广泛配送至各医疗中心，而212Pb放射性药物需在医院附近建立本地化生产设施。不过，由于α发射疗法受较宽松的辐射安全法规约束，患者的社会心理负担可能更低——例如无需像1??Lu-DOTATATE治疗那样与家庭成员隔离，可在门诊完成212Pb治疗。

展望未来，为NETs选择最优放射性药物疗法时需综合考虑临床与物流因素，但治疗选择的多样化将使所有患者受益。

参考研究

Xu J, et al. XT-XTR008-3-01: a phase III study of 177Lu-DOTATATE versus high-dose octreotide long-acting repeatable (LAR) in patients with advanced grade 1–2, well-differentiated, gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (GEP-NETs). ESMO Congress 2025 - LBA63

Capdevila J, et al. Efficacy, safety and subgroup analysis of 177Lu-edotreotide vs everolimus in patients with Grade 1 or Grade 2 GEP-NETs: Phase 3 COMPETE trial. ESMO Congress 2025 - Abstract 1706O

Strosberg JR, et al. Efficacy and safety of targeted alpha therapy 212Pb-DOTAMTATE in patients with unresectable or metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs) previously treated with peptide receptor radionuclide therapy (PRRT): Results of a phase 2 study. ESMO Congress 2025 - Abstract 1032O

Chauhan A, et al. Multi-center NCI-sponsored phase 1 study of triapine in combination with 177Lu-DOTATATE in patients with well-differentiated gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours (GEP-NETs). ESMO Congress 2025 - Abstract 1709MO

Halfdanarson TR, et al. [212Pb]VMT--NET targeted alpha-particle therapy (TAT) for advanced somatostatin receptor 2 positive (SSTR2+) neuroendocrine tumours (NETs): mature safety and preliminary efficacy for enrollment from dose-finding cohorts 1 and 2 (n=44). ESMO Congress 2025 - Abstract 1033MO

Strosberg JR, et al. Long-term follow-up of peptide receptor radionuclide therapy (PRRT)-na?ve patients with gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs) treated with targeted alpha therapy 212Pb-DOTAMTATE in the phase 2 ALPHAMEDIX 02 trial. ESMO Congress 2025 - Abstract 1034MO

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