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Jeeyun Lee教授解析多组学技术如何重塑胃癌免疫微环境丨2025韩国国际胃癌周

发表时间：2026-01-30 23:16:56

编者按
胃癌作为全球高发且难治性的恶性肿瘤之一，其治疗面临巨大挑战。近年来，随着对肿瘤微环境、免疫应答机制及分子分型的深入理解，基于生物标志物的精准医疗成为改善患者预后的关键方向。韩国成均馆大学医学院的Jeeyun Lee教授在韩国国际胃癌周（KINGCA WEEK 2025）上发表了最新研究成果，系统综述了多组学技术在解析胃癌异质性、预测免疫检查点抑制剂（ICB）疗效以及开发新型联合疗法方面的突破性进展，重点讨论了肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、Claudin18.2表达等关键生物标志物的临床价值，并分析了T细胞受体（TCR）克隆动态、空间转录组学和蛋白质组学如何揭示免疫逃逸机制。

一、分子标志物的发展为胃癌靶向治疗带来新突破
胃癌作为全球范围内高发的恶性肿瘤之一，其治疗一直面临巨大挑战。随着对胃癌分子机制的深入了解，以及生物技术的快速发展，胃癌治疗正逐步从传统的化疗向精准医疗转变。近年来，胃癌领域新药层出不穷，为晚期胃癌患者提供了多种治疗选择（图1）。

图1. 胃癌常见分子标志物及治疗选择

HER2阳性胃癌的治疗取得了显著进展。ToGA试验奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性胃癌一线治疗中的地位。近年来，新型HER2靶向药物如ENHERTU（T-DXd）的应用进一步提高了治疗效果。DESTINY-Gastric05试验显示，ENHERTU联合化疗和帕博利珠单抗相比曲妥珠单抗联合方案，在HER2阳性胃癌/胃食管交界癌（GC/GEJ）一线治疗中表现出更高的安全性和有效性。这一结果预示着HER2靶向治疗将进入一个新的阶段。FGFR2b过表达在胃癌中约占5%~10%，且多见于弥漫型胃癌。FIGHT试验表明，bemarituzumab联合FOLFOX化疗方案可显著延长FGFR2b过表达胃癌患者的生存期。这一发现为FGFR2b阳性胃癌患者提供了新的治疗选择。Claudin 18.2（CLDN18.2）作为胃癌的新兴靶点，近年来受到广泛关注。SPOTLIGHT和GLOW试验证实，Zolbetuximab联合XELOX化疗方案可显著改善CLDN18.2阳性胃癌患者的无进展生存期和总生存期。

二、平台试验的优势与挑战

自2014年起实施的双轨制试验体系包括常规赞助研究和深度探索性平台研究两部分。前者采用传统设计验证标准方案有效性，后者则允许动态调整入组标准以纳入难治性人群。例如，在伞式试验框架下，研究者根据实时生物标志物反馈将患者分配至不同治疗臂（如MEK抑制剂Selumetinib vs. PI3K抑制剂AZD5363），极大提高了试验效率。平台试验作为一种新型的临床试验模式，通过同一平台对多种治疗策略进行评估，显著提高了研究效率。VIKTORY伞式试验和SMC的平台试验均证实了生物标志物匹配的靶向治疗可显著延长胃癌患者的生存期。然而，平台试验的实施也面临诸多挑战，如患者入组标准、生物标志物检测标准化及数据分析复杂性等。

三、多组学技术解析免疫微环境异质性，克服免疫耐药瓶颈

多组学整合分析在胃癌预后预测和治疗响应评估中发挥着越来越重要的作用。通过整合基因组学、转录组学、蛋白质组学及空间转录组学数据，可实时理解非响应者与响应者的分子特征，为个体化治疗提供科学依据。

免疫检查点抑制剂（ICIs）在胃癌治疗中的应用日益广泛。KEYNOTE-059和ATTRACTION-2试验分别证实了帕博利珠单抗和纳武利尤单抗在PD-L1阳性或CPS≥5的胃癌患者中的有效性。然而，并非所有患者都能从ICIs治疗中获益，MSI-H/dMMR、EBV阳性及PD-L1阳性患者响应率较高，而MSS患者响应率较低。

M.Kwon等进行一项研究表明，高肿瘤突变负荷（TMB）与ICB疗效显著正相关（P=0.0018, r=-0.7133），尤其是微卫星高度不稳定（MSI-H）亚型患者表现出更强的免疫原性（图2）。一项纳入772例患者的回顾性分析显示，MSI-H肿瘤的平均非同义突变频率达每兆碱基5–10个，远超其他分子分型。这类肿瘤因累积大量新抗原而被CD8+ T细胞识别，同时CXCL13趋化因子招募B细胞形成三级淋巴结构，进一步增强抗肿瘤活性。

图2. TMB与免疫治疗疗效呈正相关

M An等2024年在Cancer Discovery发表的一篇研究揭示了免疫治疗如何重塑胃癌患者的免疫微环境（图3）。通过对358,933个单细胞进行UMAP降维分析，研究者发现对帕博利珠单抗应答者的肿瘤浸润淋巴细胞中存在显著的克隆扩增现象，特别是CD8+CXCL13+双阳性T细胞亚群的比例增加。这些细胞具有更高的TCR多样性指数和相似性评分，提示其可能来源于共同祖先并针对共享抗原表位。进一步追踪TCR序列演变轨迹发现，免疫治疗有效患者的克隆群落呈现持续扩张趋势，而非应答者则表现为耗竭特征（如PD-1高表达、效应分子缺失）。

图3. 免疫治疗重塑胃癌免疫微环境

一项尚未公开发表的Ⅱ期研究评估了Ceralasertib（ATR抑制剂）联合Durvalumab在PD-L1阳性、IO耐药晚期胃癌中的疗效。初步数据显示，该组合在PD-L1阳性患者中表现出一定的抗肿瘤活性。其可能的机制包括ATR失活导致DNA损伤修复缺陷积累，进而增强基因组不稳定性并激活干扰素基因刺激因子（STING）通路，重塑肿瘤免疫原性。该研究为克服免疫耐药问题提供了新的思路。

SH Lim等进行一项研究发现化疗后部分CLDN18.2阴性患者可转为阳性，且与纤维化肿瘤微环境（TME）相关，这为CLDN18.2靶向治疗提供了新的视角。此外，他们团队进行的Ramucirumab联合帕博利珠单抗在难治性PD-L1阳性胃癌中的Ⅱ期试验也取得了积极结果，尽管免疫抑制性微环境仍是治疗抵抗的主要原因。研究者通过多组学整合分析发现，对抗血管生成靶向联合免疫治疗应答者的主要分子特征包括：PD-1表达增加、血管正常化、效应细胞浸润以及免疫细胞与血管之间的距离减少等（图4）。

图4. 多组学技术靶向联合免疫治疗应答者主要分子特征

四、未来展望

胃癌治疗领域正经历着从传统化疗向精准医疗的深刻转变。靶向治疗、免疫治疗及新型疗法的不断涌现为胃癌患者提供了更多的治疗选择。然而，如何根据患者的分子特征选择最佳治疗方案仍是临床面临的主要挑战。未来，随着多组学技术的不断发展及平台试验模式的广泛应用，胃癌的精准治疗将取得更大突破。我们期待通过全球科研人员的共同努力，早日实现胃癌的个体化、精准化治疗。