编者按

胃癌或胃食管交界处癌（G/GEJC）的靶向治疗长期受限于生物标志物重叠度有限、有效靶点缺乏等问题，成纤维细胞生长因子受体2b（FGFR2b）过表达为约16%的患者提供了新的治疗方向。ESMO 2025大会公布的FORTITUDE-101Ⅲ期试验结果，首次证实了FGFR2b抑制剂Bemarituzumab（贝玛妥珠单抗）联合化疗的短期生存获益，但长期分析中疗效信号减弱的现象，为该药物的临床应用及后续研究带来了重要启示。本文将完整呈现该试验核心数据及专家解读，为临床实践提供参考。

一、研究背景与试验基础

多数胃食管癌为TP53突变型、染色体不稳定肿瘤，并可能同时存在其他基因变异，所以靶向单一致癌基因往往达不到理想的治疗效果。目前临床多通过肿瘤免疫组化检测错配修复（MMR）、HER2、PD-L1和CLD18.2以指导一线治疗，但生物标志物重叠度有限。而FGFR2b作为新兴靶点，为缺乏有效靶点的患者提供了新的选择——约16%的患者肿瘤细胞中FGFR2b蛋白过表达比例≥10%[1]。

此前，在Ⅱ期FIGHT试验中，选择性抑制剂贝玛妥珠单抗对于FGFR2b过表达患者已显示出疗效潜力[2]，这为Ⅲ期FORTITUDE-101研究的开展奠定了基础。柏林时间10月25日，韩国Sun Young Rha教授在ESMO大会主席研讨会上报告了该Ⅲ期研究的初步生存结果（摘要号：LBA10）。

Sun Young Rha教授在ESMO 2025大会主席研讨会Ⅲ上报告

二、FORTITUDE-101试验核心数据

该试验纳入324例FGFR2b过表达（≥10%肿瘤细胞）、不可切除或转移性胃癌或胃食管交界癌患者，对比贝玛妥珠单抗联合mFOLFOX6方案与安慰剂联合mFOLFOX6方案的疗效差异，核心数据如下：

1. 预设中期分析结果：主要终点达成

中位随访11.8个月时，贝玛妥珠单抗组中位总生存期（OS）为17.9个月，安慰剂组为12.5个月（风险比[HR] 0.61；95%CI：0.43~0.86；P=0.005，图1）；中位随访11.1个月时，中位无进展生存期（PFS）为8.6个月 vs. 6.7个月（HR 0.71；95%CI：0.53~0.95；P=0.019）；客观缓解率（ORR）为45.9% vs. 44.8%（P=0.90）。

图1. OS

2. 后续长期分析结果：疗效信号减弱

在中位随访19.4个月的后续分析中，两组中位OS差异缩小（14.5个月 vs. 13.2个月；HR 0.82；95%CI:0.62~1.08），这表明可能不具备临床意义。

安全性方面，贝玛妥珠单抗组≥3级治疗相关不良事件发生率为60%，最常见为可逆性角膜事件，安慰剂组为18%。

三、专家解读与未来展望

美国纽约纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Yelena Janjigian博士对试验结果进行了深度解读：“初始OS数据显示5个月的差异具有临床意义，根据修订后的统计学标准被确定为主要分析结果，尽管中位随访不足1年且约40%患者为研究最后6个月入组。7个月后，随着随访时间延长，OS和PFS曲线趋近，提示疗效信号减弱。这种减弱可能反映数据成熟度和生物标志物异质性，而非治疗组间失衡——两组后续治疗暴露相似。”

临床前研究表明，贝玛妥珠单抗可调节肿瘤微环境，增强对PD-1抗体的敏感性[3]。目前正在进行的Ⅰb/Ⅲ期FORTITUDE-102试验，正探索mFOLFOX6联合纳武利尤单抗及贝玛妥珠单抗或安慰剂在FGFR2b过表达（≥10%肿瘤细胞）患者中的疗效[4]。

Janjigian博士补充：“FORTITUDE-101试验中仅37%患者PD-L1联合阳性评分≥5%，若该比例代表FGFR2b高表达人群，则纳武利尤单抗联合贝玛妥珠单抗在FORTITUDE-102中可能足以改善预后。尽管FORTITUDE-101的初步OS数据令人鼓舞，仍需更多数据确定贝玛妥珠单抗能否成为一线标准治疗——其可能在后线治疗中具有价值。”她指出，未来研究方向可能主要集中在：克服异质性和局灶性表达的FGFR2b抗体药物偶联物、促进受体降解的双特异性抗体、双特异性抗体（如FGFR2b×CD3或PD-1）及早期PROTAC降解剂消除FGFR2信号通路。

参考文献

[1]JCO Precis Oncol. 2025;9:e2400710  

[2]Gastric Cancer. 2024;27:558–570  

[3]MAbs. 2021;13:1981202

[4]J Clin Oncol. 2022;40(Suppl 16):TPS4165

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