李健 教授  

北京大学肿瘤医院 北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师、博导，GCP中心副主任。致力于消化道恶性肿瘤精准药物治疗、多学科综合治疗与抗肿瘤新药新技术研发。 

兼任中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会副主委、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委、CSCO胃肠间质瘤专委会主委、CSCO临床研究专委会副主委、CSCO大肠癌专委会常委中国医师协会外科分会胃肠间质瘤学组副组长等任职。 

主持或作为课题骨干负责科技部重大专项“结直肠癌精准治疗”子课题、科技部2030肠癌免疫治疗课题、科技部重大新药创制平台建设课题、国自然面上项目。获得中华医学会科技奖一等奖与中国抗癌协会科技奖一等奖。在Nature Medicine、JHO、CCR等期刊发表SCI论文70余篇。          

 肿瘤瞭望消化时讯：临床上GIST患者常因二代、三代TKI治疗后出现继发耐药而面临困境。您认为当前在耐药机制研究方面，哪些基因突变类型或分子通路最值得关注？   

李健教授：针对胃肠间质瘤的耐药性问题，主要源于驱动基因的二次突变，然而它的优势在于绝大多数突变都集中在同一个驱动基因如KIT基因上。尽管如今已有很好的策略应对这些突变，但由于广谱的KIT抑制剂最后仍会发生耐药，因此需要探索新方法，例如研究其他影响肿瘤发展的非驱动因素以及联合其他药物等。近年来，我期望胃肠间质瘤在免疫治疗领域取得突破，尽管之前国外的临床实验未达预期，或获益人群较少。目前国内正在进行免疫治疗相关临床研究和免疫微环境方面的探索，以期为患者带来新机会。我们希望患者在使用有效的一线治疗药物的同时，能够在合适的时机采用合适的方法进一步降低肿瘤负荷，例如合理选择减瘤手术以延长药物有效时间，从而最大程度地避免耐药。    

李健教授：Pimitespib这类药物实际上是非胃肠间质瘤驱动基因抑制药物，它的治疗靶点不是胃肠间质瘤驱动基因，而是其他肿瘤驱动信号和肿瘤活化途径。从这个角度来看，我们认为它对胃肠间质瘤药物的一个重要补充。Pimitespib目前已在日本上市，获批用于胃肠间质瘤的四线治疗。目前该药物正在进行由日本发起，在中国、韩国和澳大利亚等亚太地区进行的临床研究，探索其与KIT抑制剂伊马替尼进行联合以克服KIT抑制剂耐药的问题。我们希望该药物未来能在中国正式上市，这意味着除驱动基因抑制药物以外，我们还有一些非驱动基因抑制药物的选择，这将为未来不同机制药物的联合使用提供很好的补充。从药物研发角度来看，我们非常希望它能够取得成功。   

肿瘤瞭望消化时讯：近年来，越来越多研究尝试将靶向药物与免疫治疗或局部治疗联合应用于GIST。您如何评价这些联合策略在提高疗效或延缓耐药方面的潜力？   

李健教授：联合策略相当困难。目前国际上的联合策略主要有两点：一是在驱动基因的基础上继续进行联合。由于KIT基因可能在后期发生不同的继发基因突变，有时一种药物无法完全覆盖这些突变位点，因此我们会选择覆盖两种不同继发基因突变的药物，国外正在进行相关Ⅲ期研究。另一种方式是选择非驱动基因抑制药物，例如刚提到的Pimitespib。同时国外也在进行其他药物的研发，包括尝试将MEK或RAS通路抑制剂与伊马替尼等KIT抑制剂进行联合等。 

还有其他方法也在探索中。例如免疫治疗与TKIs进行联合。虽然目前国外这些联合研究的结果并不理想，我们仍然希望在此基础上进一步筛选人群并优化联合方案以提高疗效。 

此外还有一些新的尝试，例如联合放疗。过去两年，国内重庆医科大学一附院张军教授团队在胃肠间质瘤放疗方面完成了许多工作，取得了非常好的进展，汇报了很多令人鼓舞的病例。针对许多原先认为放疗无效的患者，通过选择适合的放疗方法以及联合TKI类药物取得了很好的疗效。由于放疗对免疫也有协同效应，因此张军教授正在尝试将放疗与TKI类药物和免疫治疗同时进行联合。 

总之，不同的联合治疗策略都在进行探索中，尽管目前尚需时间探索，但部分实验已显示出积极进展，非常值得期待。         

肿瘤瞭望消化时讯：在GIST的临床管理中，分子检测结果对治疗选择的重要性不断提升。您认为未来在耐药患者的个体化治疗方案设计中，分子分型和动态监测会发挥怎样的作用？   

 李健教授：在胃肠间质瘤的临床管理中，分子检测对于治疗的选择具有重要作用。精准治疗药物需要了解精准靶点的表达情况，这些靶点被药物抑制后，可能会出现表达程度降低，甚至表达阴性的情况，这直接决定药物是否需要调整。另外，复发转移性间质瘤病灶之间的基因表达差异性大，而液体活检是同时获取多个病灶信息的最佳方法。然而，目前液体活检的费用过高，限制了其在临床上的长期应用。在临床上我们只能在患者经济状况允许且能够负担的情况下，同时认为非常有必要的时间点才会进行液体活检。实际上，液体活检在胃肠间质瘤中的应用应该贯穿全程，并多次检测。期望未来基因检测公司能开发出费用较低、经济实惠的基因检测方法以造福更多患者。