编者按

免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用，已彻底改变错配修复缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌（CRC）的治疗格局，NCCN、ESMO等指南均将其推荐为该类转移性患者的一线方案。但临床实践中，仍有约50%的dMMR/MSI-H CRC患者对ICIs存在原发性耐药，成为制约治疗获益的关键瓶颈。

本期《岂有此“例”》聚焦一例84岁右半结肠低分化腺癌患者，虽具备MSI-H、肿瘤突变负荷高（TMB-H）、HLA杂合性等ICIs敏感的分子特征，且PD-L1表达水平较高（CPS=20），但接受PD-1抑制剂治疗4周期后仍出现疾病快速进展，总生存期仅9个月。究竟为何会出现这种情况，下面就请跟随小编一起来一探究竟吧！同时也希望本病例的分享，能够为临床医生提供真实世界的耐药参考，推动dMMR/MSI-H CRC免疫治疗向更精准、更个体化的方向发展。

病例再现

1.患者主诉

84岁，中国老年男性患者，2022年3月首次于本院就诊，此时距其行右半结肠切除术后3个月、末次化疗结束3周。

2.现病史

患者因1个月便血、腹痛就诊中国云南省某医院。近4天出现肛门梗阻、无法排气。经全面检查确诊为右半结肠癌。2021年11月29日行右半结肠切除术，术后恢复顺利。术后6周接受贝伐珠单抗联合卡培他滨治疗3周期。

3.基线人口学及临床特征

患者体重指数（BMI）21.37 kg/m2，有30年高血压病史，最高血压150/90 mmHg，每日口服依普罗沙坦600 mg控制良好。16年前曾行胆囊切除术，无糖尿病、心血管疾病或慢性肾病史。确诊前ECOG体能状态评分为0分（完全活动），就诊时降至1分。

4.社会史

否认肿瘤家族史，无吸烟、饮酒史。

5.体格检查

ECOG体能状态评分：1分。生命体征：体温36.5℃，血压138/89 mmHg，心率75次/分，呼吸频率19次/分。腹部可见15 cm纵行手术瘢痕，右下肋缘下方可见约10 cm陈旧性瘢痕。腹部柔软，无压痛。

6.实验室检查

术后病理显示8 cm低分化腺癌（图1A），肿瘤浸润超过固有肌层至纤维脂肪组织。淋巴结转移3/14枚，伴2个癌结节。免疫组化（IHC）结果：Ki67 80%（图1B），CD8+T淋巴细胞＜50个/mm2（图1C）。肿瘤细胞及免疫细胞PD-L1弥漫表达，联合阳性评分（CPS）=20（图1D）。MLH1（-）、PMS2（-）、MSH2（+）、MSH6（+）（图1E-H）。

图1. 结肠癌组织学及免疫组化染色。（A）结肠术后病理显示低分化腺癌。（B）免疫组化显示Ki-67阳性率80%。（C）CD8+T淋巴细胞浸润稀疏（＜50个/mm2）。（D）PD-L1表达CPS=20。（E-H）错配修复（MMR）蛋白免疫组化结果：MLH1（-）、PMS2（-）、MSH2（+）、MSH6（+）。

对患者术后组织蜡块及外周血ctDNA进行下一代测序（NGS）分析，结果显示MSI-H、TMB-H（86.59 Muts/Mb）、HLA杂合性、KRAS/NRAS/BRAF野生型、NTRK1重排及PTEN、TP53、CDH1等基因突变（表1）。

表1. 蜡块及血细胞测序分析结果

2021年11月24日，癌胚抗原（CEA）水平升高至126.1 μg/L（图2A），中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）为3.2（图2B）。

图2. 患者临床数据及治疗史。（A）治疗期间癌胚抗原（CEA）水平变化曲线。（B）治疗期间中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）变化曲线。（C）肠镜显示距肛门60 cm处菜花样病灶环周生长致管腔狭窄。（D）代表性影像学图像展示治疗过程。（E）患者治疗时间轴。

7.影像学检查

肠镜显示距肛门60 cm处见菜花样肿物，环周生长致管腔狭窄，无法通过CF-H290I内镜（图2C）。

CT检查显示结肠肝曲恶性肿瘤伴狭窄，腹腔及腹膜后多发淋巴结转移（图2D）。

8.最终诊断

结合患者病史，最终诊断为右半结肠低分化腺癌，病理分期pT3N2M1c（临床IVc期）。

9.治疗

2022年3月，患者出现3级手足综合征及2级骨髓抑制。免疫组化及基因检测显示dMMR/MSI-H状态，遂调整治疗方案为替雷利珠单抗免疫治疗（200 mg，每3周1次）。诊疗决策详细时间轴如下：

2021年11月

因完全性肠梗阻4天收入当地医院。

急诊肠镜显示右半结肠梗阻性肿块。

CT确诊结肠肝曲肿瘤伴腹膜转移。

决策依据：完全性肠梗阻需手术治疗。

2021年11月29日行右半结肠切除术。

2022年1月

决策依据：IV期诊断且功能状态保留（ECOG 1分），启动一线贝伐珠单抗联合卡培他滨化疗，每3周1次，共3周期。

2022年3月

因3级手足综合征及2级骨髓抑制就诊我院。

决策依据：基于dMMR/MSI-H状态及治疗相关毒性，改用免疫治疗。

启动替雷利珠单抗200 mg每3周1次治疗。

10.转归与随访

治疗期间患者CEA水平随疾病进展波动（图2A），NLR持续高于3（图2B）。尽管接受4周期免疫治疗，2022年6月随访CT显示疾病进展（图2D）。患者体能状态显著恶化，ECOG评分降至3分，需最佳支持治疗：胸腔穿刺治疗恶性胸腔积液；肠内及肠外营养维持热量摄入；按WHO镇痛阶梯实施全面疼痛控制。尽管接受最佳支持治疗，患者仍于2022年9月因病去世，自初诊起总生存期为9个月（图2E）。

病例分析

本病例报道了一例具有MSI-H/TMB-H特征及HLA杂合性的结肠癌患者，其基因组特征通常预示对免疫检查点抑制剂敏感，但患者在PD-1抑制剂治疗后出现快速疾病进展及体能状态急剧恶化。这一意外反应促使我们深入探究潜在的耐药机制。

基线高危因素分析

该84岁患者存在多个不良预后因素：低分化组织学（Ki-67指数80%）提示肿瘤侵袭性强。值得注意的是，尽管TMB-H通常预示化疗敏感，但患者在一线贝伐珠单抗联合卡培他滨治疗期间即出现原发耐药，表现为CEA水平持续升高。PTEN突变可能通过AKT通路激活损害DNA损伤应答，从而降低化疗疗效。

二线免疫治疗失败的潜在机制包括：（1）年龄相关T细胞功能障碍.衰老相关的CD8+组织驻留记忆T细胞功能受损可能削弱抗肿瘤免疫应答。（2）系统性炎症。治疗期间持续升高的中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR≥3）与免疫治疗不良预后相关，可能通过CD80/CD86-CTLA4轴介导免疫抑制。

基因突变与肿瘤微环境特征

基因检测发现PTEN、CDH1、APC突变，但缺乏蛋白表达验证是本研究局限。尽管PD-L1高表达，肿瘤微环境显示CD8+T细胞浸润极低。现有文献表明这些突变可能通过复杂信号网络破坏免疫细胞亚群（如Tregs、MDSCs、TAMs），形成免疫抑制微环境，阻碍CD8+T细胞活性。例如，PTEN突变与dMMR/MSI-H胃肠道肿瘤对PD-1抑制剂反应降低相关，可能通过PI3K/AKT/mTOR通路激活及CD8+T细胞耗竭介导。CDH1突变可能通过CD56 bright NK细胞聚集促进免疫逃逸，而APC缺失可能通过β-catenin/TCF4-PD-L1轴激活及WNT通路失调降低免疫治疗敏感性。这些发现强调了免疫逃逸及治疗耐药的潜在机制。

NTRK融合的临床意义

NTRK融合与MSI-H共存符合NTRK重排结直肠癌的特征（通常为BRAF/RAS野生型）。尽管靶向治疗（如恩曲替尼）提供潜在挽救方案，但患者因ECOG评分快速恶化无法实施。dMMR CRC中NTRK融合发生率为1-5%，尤其在MLH1/MSH2缺陷患者中，但其与免疫治疗耐药的关系需进一步研究。

本病例提示，即使存在TMB-H/HLA杂合性，高风险dMMR/MSI-H患者（低分化、腹膜转移、NLR≥3）仍需警惕原发耐药。潜在策略包括：

ICIs联合治疗

联合不同ICIs是克服肠癌免疫耐药的策略。CheckMate 142研究5年随访数据显示，纳武利尤单抗（NIVO）联合伊匹木单抗推荐用于dMMR/MSI-H晚期肠癌全线治疗。CheckMate 8HW试验显示，NIVO联合伊匹木单抗在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者中疗效优于NIVO单药，不仅显著延长无进展生存期，长期随访还显示持久应答，提示可能克服单药免疫治疗耐药。LAG-3通过抑制T细胞增殖及细胞因子产生促进肿瘤逃逸。PD-1与LAG-3双抑制被认为可增强对PD-1/PD-L1抑制剂耐药患者的免疫应答。2022年FDA批准纳武利尤单抗联合瑞拉利单抗（LAG-3抑制剂）用于不可切除或转移性黑色素瘤治疗。2023年ESMO大会报道的NICHE-3研究首次证实纳武利尤单抗联合瑞拉利单抗在dMMR结肠癌中的疗效及安全性，总体病理缓解率达100%。

新型靶向免疫治疗

鸟苷酸环化酶C（GCC）在约95%结直肠癌中表达，是CRC特异性肿瘤标志物。靶向GCC的CAR-T细胞疗法在转移性结直肠癌动物模型中显示明确疗效。近期I期临床试验报道，靶向GCC的CAR-T疗法IM96在至少三线治疗失败的GCC阳性转移性CRC患者中疾病控制率（DCR）达66.7%，应答者肿瘤缓解持续超过9个月。转化生长因子-β（TGF-β）通过抑制T细胞溶解相关基因（如穿孔素、颗粒酶A/B及干扰素-γ）抑制CD8+T细胞细胞毒性。整合素αvβ6是TGF-β的主要激活因子，其抑制可阻断TGF-β激活，防止肿瘤免疫逃逸，增强免疫检查点阻断疗效，是CRC的潜在治疗靶点。此外，TIM-3、TIGIT、B7-H3等新型免疫检查点的发现可能有助于克服实体瘤免疫耐药。

ICIs与抗血管生成药物联合治疗

抗血管生成治疗可通过促进效应T细胞浸润及减少肿瘤微环境（TME）中抑制性成分（如Tregs、MDSCs、M2-TAM）增强免疫治疗疗效并抑制肿瘤生长。REGONIVO研究显示，小分子多靶点抗血管生成药物瑞戈非尼联合纳武利尤单抗在三线及以上治疗失败的转移性肠癌患者中客观缓解率（ORR）达36%。因此，抗血管生成药物与免疫治疗的联合是克服免疫耐药的策略。

靶向治疗

针对罕见分子改变的靶向药物为免疫治疗失败的dMMR/MSI-H CRC患者提供可行方案。HER2及NTRK靶向治疗已显示前景。有证据表明，同时存在MSI-H和可操作基因突变的CRC患者可能代表dMMR/MSI-H肿瘤的独特分子亚型。多研究报道HER2扩增或过表达在原发性CRC中的发生率为2.2%-9.5%。MOUNTAINEER试验显示，图卡替尼联合曲妥珠单抗在RAS野生型/HER2阳性不可切除或转移性CRC患者中客观缓解率（ORR）达38.1%，32例应答者中有3例完全缓解。基于此，FDA于2023年1月加速批准该方案用于至少一线化疗后进展的RAS野生型/HER2阳性不可切除或转移性CRC。此外，抗体偶联药物（ADC）如德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）在转移性CRC后线治疗中显示前景，客观缓解率（ORR）达45.3%。临床研究一致表明，TRK抑制剂在晚期NTRK重排肿瘤（无论原发部位或组织学类型）中疗效显著。FDA已批准恩曲替尼及拉罗替尼用于局部晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤治疗。

总之，本病例报道一例转移性右半结肠癌患者（dMMR/MSI-H/TMB-H/HLA杂合性）对PD-1免疫治疗原发性耐药，尽管肿瘤PD-L1高表达，但CD8+T细胞浸润极低，提示免疫学“冷”肿瘤微环境。尽管免疫治疗改变了dMMR/MSI-H CRC的治疗格局，但本研究提示PTEN/CDH1/APC突变、高龄相关免疫衰老及持续升高的中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR＞3）可能共同驱动原发耐药，强调需整合肿瘤突变谱、微环境分析及宿主因素优化高风险亚组治疗。

参考文献：Li R, Lin YP, Shen X, Guo JY, Zhang Y, Tang JD, Xie L, Hu FD. Case Report: Failed response to anti-PD-1 immunotherapy in a colon cancer patient with high microsatellite instability. Front Oncol. 2025 Oct 7;15:1636122. 

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