— 肝细胞癌 —

在全球范围内，肝细胞癌是第六大常见癌症，同时也是癌症相关死亡的第三大主要原因。即使患者接受了根治性治疗（如手术切除、消融治疗等），复发仍较为常见，病情常进展至不可切除阶段。近年来，针对不可切除肝细胞癌的系统治疗取得了显著进展，尤其是分子靶向药物与免疫检查点抑制剂的应用，使众多患者的预后得到改善。

当前，不可切除或晚期肝细胞癌的一线系统治疗已由以索拉非尼、仑伐替尼为代表的靶向单药治疗，全面转向以PD-(L)1抑制剂为基础的免疫联合策略。其中，2020年IMbrave150研究的突破性结果确立了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为不可切除肝细胞癌一线治疗的核心地位。然而，由于IMbrave150研究因阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案较索拉非尼展现出显著优效性而提前终止，目前尚缺乏关于该方案治疗患者长期生存结局的数据，如3年总生存（OS）率等。

值得注意的是，另一项重要的Ⅲ期HIMALAYA研究探索了度伐利尤单抗联合曲美木单抗方案一线治疗不可切除肝细胞癌的疗效，其结果显示该联合治疗能为患者带来30.7%的3年OS率，为不可切除肝细胞癌的长期疗效树立了新的参考基准。

基于上述背景，研究人员开展了一项多中心回顾性研究，旨在真实世界临床实践环境中，评估接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的不可切除肝细胞癌患者的长期生存情况，重点分析其3年OS率，以期为该方案的临床价值提供更充分的循证依据。研究结果显示，该方案在真实世界人群中展现了稳健的长期生存获益，3年OS率达29.7%，其中一线治疗患者达35.9%，为临床实践补充了关键的长期随访证据。

研究方法

本研究为多中心回顾性分析，共纳入555例Child-Pugh A级、巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为B期或C期的肝细胞癌患者。所有患者均在2020~2021年期间开始接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗。研究分析了患者的的最佳治疗反应、无进展生存期（PFS）、OS、进展后生存期（PPS）以及免疫相关不良事件（irAEs）等。

研究结果

研究的中位观察期为17.8个月。患者中位年龄为73岁，其中男性445例（80.2%）。肝病病因方面，病毒性肝病者288例（51.9%），非病毒性肝病者267例（48.1%）。根据改良白蛋白-胆红素（mALBI）分级评估肝功能：202例为1级（36.4%），165例为2a级（29.7%），188例为2b级（33.9%），0例3级（0%）。肿瘤分期方面，207例为BCLC B期（37.3%）、348例为C期（62.7%）。共有307例患者（55.3%）将阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案作为一线治疗。

最佳治疗反应

在499例可评估患者中，31例达完全缓解（CR），175例为部分缓解（PR），190例为疾病稳定（SD），103例为疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）为41.3%，疾病控制率（DCR）为79.4%。

PFS与OS分析

·全组患者的中位PFS为6.2个月，中位OS为21.6个月，3年OS率为29.7%（图1a、b）。

·按mALBI分级分层分析显示患者预后存在显著差异。mALBI 1级、2a级、2b级患者的中位PFS分别为8.1个月、6.5个月、5.0个月（P<0.001）；中位OS分别为32.8个月、20.1个月、13.6个月（P<0.001）（图1e、f）。在Child-Pugh B级患者中，中位PFS为5.0个月，中位OS为9.8个月，3年OS率为13.2%。


图1. 555例接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的不可切除肝细胞癌患者的三年生存结局

疾病进展后治疗与生存情况

·根据实体瘤疗效评价标准（RECIST），研究期间464例患者被判定为PD，其中54.1%的患者接受了进展后治疗。这464例患者的中位PPS为10.9个月，并与OS呈强正相关（斯皮尔曼相关系数=0.808，P<0.001），表明在本队列中，PPS是OS的主要影响因素（图1c、d）。

·按mALBI分级分层，中位PPS存在显著差异：mALBI 1级为15.7个月，2a级为9.4个月，2b级为8.1个月（P<0.001）。此外，接受疾病进展后治疗的比例在mALBI 1级、2a级、2b级患者中分别为76.1%、64.5%、53.4%（P<0.001），组间差异具有统计学意义（图1g）。在Child-Pugh B级患者中，中位PPS为5.5个月，与OS存在显著相关性（斯皮尔曼相关系数=0.736，P<0.001）。

安全性分析

·发生率超过10%的不良事件（AEs）包括蛋白尿、乏力、高血压、食欲不振、肝功能异常、皮疹、水肿/腹水及发热，32.8%的患者发生≥3级AEs（表1）。

·13.3%的患者出现irAEs，中位发生时间为3.03个月。0.7%的患者发生5级irAEs，包括间质性肺炎2例、多发性肌炎1例、大疱性类天疱疮1例。5级irAEs的中位发生时间为2.28个月。3.1%的患者因irAEs接受了高剂量糖皮质激素治疗。

表1. AEs结果


转化治疗

24例患者（4.3%）接受了转化治疗，其中9例接受手术，15例接受射频消融或微波消融。

基于治疗线数、irAEs发生情况及最佳治疗反应的OS分析

·治疗线数对OS有显著影响：一线接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的患者中位OS为25.1个月，3年OS率为35.9%；相比之下，后线接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的患者中位OS为18.7个月，3年OS率为22.8%，差异具有统计学意义（P=0.007）。

·irAEs的发生对OS无显著影响：无irAEs患者的中位OS为20.9个月，3年OS率29.2%；发生irAEs患者的中位OS为26.5个月，3年OS率32.8%，两组间差异无统计学意义（P=0.711）。将患者分为无irAEs组、1~2级irAEs组、≥3级irAEs组，三组中位OS分别为20.9个月、25.4个月、32.2个月，差异无统计学意义（P=0.924）。按irAEs类型（结肠炎、肝功能异常、皮肤病变、间质性肺炎、内分泌病变及其他）分层分析，OS差异亦无统计学意义（P=0.251）。

·按RECIST最佳治疗反应分层分析显示不同治疗反应组间OS差异显著：CR组中位OS未达到，3年OS率为77.0%；PR组中位OS为28.5个月，3年OS率为36.1%；SD组中位OS为21.1个月，3年OS率为25.5%；PD组中位OS为10.8个月，3年OS率为11.3%，组间差异显著（P<0.001）（图2a）。6个月界标分析显示，CR、PR、SD、PD组中位OS分别为未达到、30.6个月、23.6个月、14.8个月，组间差异显著（P<0.001）（图2b）。12个月界标分析结果相似，CR、PR、SD、PD组中位OS分别为未达到、33.6个月、25.9个月、22.1个月，组间差异显著（P<0.001）（图2c）。


图2. 根据RECIST评估的最佳治疗反应所对应的OS

一线治疗结局

·治疗反应与安全性：在接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗的307例患者中，治疗反应评估显示，19例患者达到CR，108例患者达到PR，93例患者为SD，53例患者为PD。ORR为41.4%，DCR为71.7%。13.7%的患者观察到irAEs，其中8例患者需要大剂量糖皮质激素治疗。

·生存结局：该人群的中位PFS为6.8个月，中位OS为25.1个月，3年OS率为35.9%。在根据RECIST判定为PD的247例患者中，有66.4%患者接受了疾病进展后的治疗，这些患者的中位PPS为11.0个月（图3）。


图3. 将阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为一线治疗的不可切除肝细胞癌患者的三年生存结局

·最佳治疗反应对OS的影响：根据RECIST标准评估的最佳治疗反应分层分析显示，不同治疗反应组间OS存在显著差异。CR组的中位OS未达到，PR组为32.3个月，SD组为24.9个月，PD组为10.5个月，各组间存在显著差异（P<0.001）。6个月和12个月界标分析显示，各组的中位OS保持一致，且各组间仍存在显著差异（分别为P<0.001和P=0.008）（图4）。


图4. 根据RECIST标准评估的最佳治疗反应分层，接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗的不可切除肝细胞癌患者的OS

研究结论

在真实世界临床实践中，接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的不可切除肝细胞癌患者显示出良好的ORR和DCR，且长期生存获益显著，总体3年OS率约为30%，其中一线用药患者的3年OS率达35.9%。

小结与讨论

本研究为真实世界背景下评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗不可切除肝细胞癌患者长期生存结局提供了重要证据。

研究结果显示，全组患者中位OS为21.6个月，3年OS率达29.7%，其中一线治疗患者3年OS率高达35.9%。这一结果与HIMALAYA研究中度伐利尤单抗联合曲美木单抗方案报道的30.7%相当，进一步印证了该方案在临床实践中的稳健疗效。此外，该联合方案的ORR（41.3%）、DCR（79.4%）、中位PFS（6.2个月）及≥3级AEs发生率（34.2%）均与IMbrave150研究结果高度一致，验证了该方案在真实世界人群中的可重复性。

值得注意的是，本研究发现肝功能储备是影响患者长期预后的关键因素。mALBI分级较好的患者不仅进展后治疗接受率更高（1级、2a级、2b级分别为76.1%、64.5%、53.4%，P<0.001），其中位PPS亦显著延长（1级、2a级、2b级中位PPS分别为15.7个月、9.4个月、8.1个月，P<0.001）。同时，治疗反应与OS呈显著正相关（CR组、PR组、SD组、PD组中位OS分别为未达到、28.5个月、21.1个月、10.8个月，P<0.001））。上述发现强调了在肝功能尚佳（尤其是mALBI 1级或2a级）时尽早引入阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗治疗，为后续序贯治疗创造机会的临床价值。

本研究亦观察到PPS与OS呈强正相关（斯皮尔曼相关系数=0.808），提示疾病进展后的治疗管理对于延长生存至关重要。然而，目前关于阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗失败后最佳序贯治疗策略的循证依据仍有限，免疫检查点抑制剂再挑战或跨线联合治疗的疗效尚存争议，需积累更多临床数据。

总之，本研究在真实世界环境中报告了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的不可切除肝细胞癌患者的3年生存结局，证实其疗效与安全性良好，并强调基线肝功能储备对后续治疗机会及生存预后的重要影响，为临床实践中优化免疫联合治疗的全程管理提供了有力支持。

参考文献
Ohama H, et al. Cancer Med. 2026 Feb;15(2):e71640.

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