结直肠癌是全球第三大常见的恶性肿瘤，其中直肠癌约占所有病例的30%，且多数患者在确诊时已处于中晚期。由于局部复发和远处转移风险较高，局部晚期直肠癌需要采用多模式综合治疗。目前，新辅助放化疗后行全直肠系膜切除术是其标准治疗方案。该方案虽能有效提高局部控制率，但其远处转移率仍较高，患者5年总生存率尚不理想。

早期诊断、及时治疗及优化治疗策略被认为是改善患者预后的关键因素。近年来，结直肠癌诊疗过程中的延迟问题已成为重要临床关切，尤其体现在症状出现至确诊的时间（诊断延迟）及确诊至启动治疗的时间（治疗延迟）两方面。诊断延迟和治疗延迟普遍被认为是癌症的不良预后因素。然而，在结直肠癌领域，部分研究却报告了看似矛盾的现象。例如，有研究发现诊断时间延长并未带来显著的负面临床影响，甚至有些研究提示较短的诊断间隔反而与更高的死亡率相关。在治疗延迟方面，亦有研究显示术前等待时间延长并未导致接受根治性手术的患者生存更差，甚至有报告显示诊断后过快（＜1个月）启动治疗可能与更差预后相关。上述矛盾结果可能源于结肠癌与直肠癌的合并分析以及疾病分期的差异。

为更全面地探究诊断延迟和治疗延迟对局部晚期直肠癌患者预后的影响，研究人员聚焦于接受标准新辅助治疗后行手术的局部晚期直肠癌患者开展了一项回顾性研究。研究结果显示，在局部进展期直肠癌患者中，诊断延迟＞5个月和治疗延迟＞2个月均与不良的生存结局显著相关。

研究方法

本研究对中国和美国两个独立队列进行了回顾性分析。中国队列纳入450例局部晚期直肠癌患者，美国队列纳入5810例局部晚期直肠癌患者。

研究定义了两种关键的时间间隔：①诊断延迟：定义为从症状出现（包括腹痛/直肠痛、便血、乏力/疲劳、体重减轻、腹泻、排便习惯改变和便秘）到确诊的时间间隔。该信息仅在中国队列中可用。根据预设的阈值，将患者分为长诊断延迟组（超过阈值）和短诊断延迟组（未超过阈值）。②治疗延迟：定义为从确诊到新辅助治疗开始的时间间隔。该信息在两个队列中均可用。根据时间长短，将患者分为三组：短治疗延迟组（≤1个月）、中治疗延迟组（1～2个月）和长治疗延迟组（>2个月）。

采用单变量和多变量Cox回归模型分析总生存期（OS）、癌症特异性生存期（CSS）和无病生存期（DFS）。

研究结果

在中国患者队列中，从症状出现到确诊的中位时间为5个月，从确诊到开始治疗的中位时间为仅为8天；相比之下，美国队列中后者中位时间为1个月。在治疗延迟方面，中国队列中接受初始新辅助治疗的患者中，仅有4.7%治疗延迟超过1个月，且无病例等待时间超过2个月；然而，在美国队列中，等待超过1个月和超过2个月的患者比例分别高达34.9%和6.8%。总体而言，中国局部晚期直肠癌患者的治疗延迟显著短于美国患者（P<0.001）。

通过X-tile方法，确定5个月为中国队列中诊断延迟的最佳二分类阈值。据此将患者分为短诊断延迟组（≤5个月）与长诊断延迟组（>5个月）。由于未能获得治疗延迟的合理阈值，中国患者的治疗延迟亚组划分参考了美国队列的标准（短治疗延迟组≤1个月，中治疗延迟组1~2个月，长治疗延迟组>2个月）。此外，由于美国数据库缺少诊断延迟信息，中国与美国队列分别主要用于探讨诊断延迟和治疗延迟对局部晚期直肠癌患者生存结局的影响。

预后分析

在中国患者队列中，比较了短诊断延迟组（≤5个月）与长诊断延迟组（>5个月）患者的预后差异。结果显示：

OS与DFS：短诊断延迟组与长诊断延迟组在OS（图1A，P=0.029）和DFS（图1B，P=0.040）上存在显著差异。

CSS与pCR：两组在CSS（图1C，P=0.110）和pCR（图1D，P=0.686）方面无显著差异。


图1. 中国患者队列里局部进展期直肠癌患者中短诊断延迟组（SDDG）与长诊断延迟组（LDDG）在生存情况和治疗反应方面的差异：（A）OS；（B）DFS；（C）CSS；（D）pCR



在美国数据库中，比较了短治疗延迟组（≤1个月）、中治疗延迟组（1~2个月）与长治疗延迟组（>2个月）患者的预后差异。结果显示：

OS与CSS：三组患者在OS（图2A，P=0.002）和CSS（图2B，P=0.017）方面均存在显著差异。进一步两两比较发现，OS和CSS的差异主要体现在短治疗延迟组与长治疗延迟组、中治疗延迟组与长治疗延迟组之间，而短治疗延迟组与中治疗延迟组之间差异不显著。

中国队列的验证：在中国队列中，同样观察到短治疗延迟组与中治疗延迟组在OS（图2C，P=0.890）和CSS（图2D，P=0.511）上无显著差异，且两组在pCR率上也未见显著差异（P=0.890），进一步验证了短、中治疗延迟组间的预后相似性。


图2. 美国和中国局部进展期直肠癌患者队列中，短治疗延迟组（STDG）、中治疗延迟组（MTDG）和长治疗延迟组（LTDG）在生存情况方面的差异:（A、B）美国患者队列中的OS和CSS;（C、D）中国患者队列中的OS和CSS

通过对中国队列进行多因素Cox回归分析，筛选出影响局部晚期直肠癌患者预后的独立危险因素，具体结果如下：

OS：年龄（HR=1.33，95%CI：1.08~1.44，P=0.026）和长诊断延迟（HR=1.50，95%CI：1.02~2.21，P=0.041）是OS的独立预后因素。其中，长诊断延迟使死亡风险增加50%，提示其在总生存预后中的重要作用。

CSS：肿瘤沉积是CSS的唯一独立预后因素（HR=1.73，95%CI：1.09~2.73，P=0.019），肿瘤沉积阳性组显著增加肿瘤特异性死亡风险。

DFS：肿瘤沉积（HR=1.55，95%CI：1.11~2.18，P=0.011）、N分期（HR=1.04，95%CI：1.00~1.32，P=0.049）及长诊断延迟（HR=1.36，95%CI：1.01~1.85，P=0.047）均为DFS的独立预后因素。其中，长诊断延迟使患者疾病复发或死亡的风险增加36%。

针对美国队列的多因素Cox回归分析结果显示，治疗延迟是OS与CSS的独立预后因素。与短治疗延迟组相比：

OS：中治疗延迟组的死亡风险无显著增加（HR=1.06，95%CI：0.92~1.21，P=0.386），但长治疗延迟组死亡风险显著增加52%（HR=1.52，95%CI：1.20~1.92，P<0.001）。

CSS：中治疗延迟组的肿瘤特异性死亡风险无显著增加（HR=1.03，95%CI：0.87~1.21，P=0.693），而长治疗延迟组的风险显著增加58%（HR=1.58，95%CI：1.20~2.09，P=0.001）。

除治疗延迟外，性别、年龄、确诊年份、组织学类型、治疗前癌胚抗原（CEA）水平、神经侵犯、肿瘤沉积、T分期、N分期均对OS和CSS有显著影响（P<0.05）。肿瘤分化程度同样影响CSS（P<0.05）。这些结果表明，除治疗延迟外，患者基线特征和肿瘤病理特征亦共同决定了患者的远期生存。

年轻和年长患者的延迟差异

鉴于年龄是中国和美国队列中OS的独立影响因素，研究进一步分析了年轻（≤50岁）和年长（>50岁）局部晚期直肠癌患者在诊断延迟和治疗延迟方面的差异。

在中国队列中，年轻组和年长组在诊断延迟和治疗延迟方面均无显著差异。然而，在美国人群中，年龄>50岁的患者经历了更长的治疗延迟，平均延迟时间比年轻患者多0.08个月（约2.4天）（P<0.001）（表1）。

表1. 局部进展期直肠癌年轻患者（≤50岁）与老年患者（＞50岁）的诊断延迟间隔


研究结论

诊断延迟＞5个月、治疗延迟＞2个月与局部晚期直肠癌患者的不良生存结局显著相关。这些发现强调了及时诊断和及时启动治疗的重要性，可为医疗系统优化转诊流程、资源配置以及直肠癌管理中的护理质量评估提供有临床意义的参考基准。

小结与讨论

本研究通过对中国与美国两个独立队列的回顾性分析，探讨了诊断延迟与治疗延迟对局部晚期直肠癌患者预后的影响。

结果显示，在局部进展期直肠癌患者中，长诊断延迟时间（>5个月）与OS和DFS较差相关；长治疗延迟时间（>2个月）的患者，其OS和CSS更差。上述发现明确了两种延迟的关键时间阈值，提示其在局部晚期直肠癌管理中的临床警示意义。此外，队列间的对比提供了卫生系统层面的深刻启示。中国患者从确诊到治疗的中位时间显著短于美国患者，这或许反映了不同医疗体系在转诊效率与诊疗路径上的差异。同时，在美国队列中观察到的老年患者治疗延迟更长的现象，也提示了在医疗资源分配或临床决策中可能存在需要关注的年龄差异。

综上所述，及时诊断与适时治疗是改善局部晚期直肠癌患者预后的关键。本研究结果为优化诊疗流程、设定合理的质量控制指标提供了参考基准，未来可进一步探索延迟背后的深层原因及干预策略。

参考文献
Zhao Y, et al. Cancer Med. 2026 Mar;15(3):e71744.

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