结直肠癌是全球范围内最常见的消化道恶性肿瘤之一，其在我国发病率高居第二位。肝脏是结直肠癌最常见的转移部位，约半数患者在疾病进程中会发生肝转移，而结直肠癌肝转移是导致结直肠癌患者死亡的主要原因。未经治疗的结直肠癌肝转移患者中位总生存期（OS）仅约为6~9个月。

以PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗改变了错配修复功能缺陷/微卫星高度不稳定（dMMR/MSI-H）型结直肠癌的治疗格局。然而，绝大多数结直肠癌患者（占比超过90%）属于错配修复功能完整/微卫星稳定（pMMR/MSS）型，该类患者因肿瘤免疫原性低、微环境抑制性强，对ICIs单药治疗几乎无应答。近年来，针对这类患者探索其他治疗方案的关注度日益提高。

肝动脉灌注化疗（HAIC）通过经动脉局部输注高浓度化疗药物，能够实现对肝转移灶的直接高效杀伤。多项研究报道，HAIC是治疗结直肠癌肝转移患者的一种有效且安全的疗法。部分研究报道，对于标准系统治疗失败的结直肠癌肝转移患者，HAIC可带来7.7~19.0个月的OS。然而，目前尚缺乏专门针对pMMR/MSS型结直肠癌肝转移患者进行HAIC治疗的独立研究。与此同时，靶向药物能够特异性阻断肿瘤生长的关键信号通路，从而发挥抗肿瘤作用。其中，抗血管内皮生长因子药物可通过抑制肿瘤新生血管的形成，减少肿瘤组织血供，使肿瘤细胞处于缺血缺氧状态，进而增强其对化疗药物的敏感性。但HAIC联合靶向治疗在此人群中的价值仍不明确。

基于上述背景，研究人员开展了一项回顾性研究，旨在评估HAIC单用或联合靶向治疗对系统治疗失败的pMMR/MSS型结直肠癌肝转移患者的临床疗效与安全性。研究结果显示，HAIC在系统治疗失败的pMMR/MSS型结直肠癌肝转移患者中显示出疗效和可耐受性。然而，对于此类患者，在HAIC基础上联合靶向治疗的附加价值仍有待进一步研究加以明确。

研究方法

本研究回顾性评估了2019年7月至2023年9月期间接受HAIC的137例pMMR/MSS型结直肠癌肝转移患者。主要研究终点为无进展生存期（PFS，定义为从首次HAIC至肿瘤进展或任何原因死亡的时间），次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和治疗安全性等。采用Cox比例风险模型识别生存的预后因素。

研究结果

研究最终纳入78例患者，中位年龄为58岁，其中男性50例（64.10%）。所有入组患者均在接受至少二线标准全身治疗后出现疾病进展。其中，50例患者（64.1%）接受过三线或三线以上治疗。在这些患者中，28例接受HAIC联合靶向治疗，50例接受HAIC单药治疗。与HAIC单药治疗组相比，联合治疗组中接受FOLFOX方案治疗的患者比例（N=20，71.43%）、肿瘤最大直径＞3 cm的患者比例（N=23，82.14%），以及肿瘤数量＞3个的患者比例（N=27，96.43%）均更高。

临床结局

中位随访时间为24.40个月。所有患者的中位PFS和中位OS分别为5.10个月和16.80个月，1年OS率为67.63%（图1、图2）。


图1. 首次HAIC后PFS的Kaplan-Meier曲线


图2. 首次HAIC后OS的Kaplan-Meier曲线

在肝脏肿瘤缓解率评估方面，1例患者达到部分缓解（PR），42例疾病稳定（SD），30例疾病进展（PD），ORR和DCR分别为1.4%和58.9%。总体疗效评估显示，2例患者达到PR，20例为SD，51例为PD，ORR和DCR分别为2.7%和30.1%（表1）。

表1. 肿瘤疗效评估


接受HAIC联合靶向治疗和单药治疗的患者，在ORR、DCR、PFS和OS方面均无统计学显著差异（表2、图3、图4）。

表2. HAIC±靶向药物的肿瘤反应评估




图3. 首次HAIC治疗后，HAIC单药治疗组与HAIC联合靶向治疗组的PFS比较


图4. 首次HAIC治疗后，HAIC单药治疗组与HAIC联合靶向治疗组的OS比较

PFS和OS的预后因素

在单变量分析中，HAIC联合靶向治疗、治疗方案、病灶数量、病灶最大径及原发灶治疗等因素均显示出统计学显著差异（P<0.1）。

在多变量分析中对这些因素进行了考量。多因素分析确定伊立替康是OS的独立预后因素。然而，未观察到HAIC联合靶向治疗是PFS（HR=1.004，95%CI：0.556~1.813，P=0.991）或OS（HR=0.518，95%CI：0.238~1.127，P=0.097）的独立预后因素（表3）。

表3. PFS和OS的多变量Cox回归模型


安全性

安全性方面，与HAIC相关的≥3级不良事件发生率为6.4%，其中3级不良事件包括血小板计数下降（3.85%）、丙氨酸氨基转移酶升高（1.28%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（1.28%）。未观察到4级或更高级别的不良事件。

研究结论

HAIC对全身治疗难治性的pMMR/MSS型结直肠癌肝转移患者显示出疗效和耐受性。然而，靶向治疗在HAIC基础上对这类患者的附加价值有待进一步研究。

小结与讨论

本研究为HAIC在pMMR/MSS型结直肠癌肝转移患者中的应用提供了重要的真实世界证据。结果显示，总体人群的中位PFS和中位OS分别为5.10个月和16.80个月，ORR相对较低，≥3级不良事件发生率为6.4%，表明HAIC在该类难治性人群中具有良好的耐受性并带来了确切的临床获益。值得注意的是，本研究中患者的ORR较低，可能是由于入组患者多数属于高肿瘤负荷，且在HAIC治疗前平均已接受过2～3线全身治疗，疾病已进入化疗耐药状态。尽管如此，HAIC通过动脉途径直接将高浓度化疗药物输送至肝脏肿瘤部位，有效提高了局部药物暴露水平，同时减少全身毒副作用，表现出较好的治疗耐受性和疗效。在亚组分析中，接受HAIC联合靶向治疗的患者与仅接受HAIC治疗的患者相比，在ORR、DCR、PFS和OS等方面均未表现出统计学上的显著差异。这一结果与部分既往研究存在差异，提示结直肠癌肝转移的治疗反应具有复杂性，联合治疗的临床价值仍需进一步验证。

综上所述，本研究提供了真实世界证据，表明HAIC是对标准治疗耐药的pMMR/MSS型结直肠癌肝转移患者的一种有效且耐受性良好的治疗选择。然而，HAIC联合靶向治疗的必要性仍有待未来研究的进一步明确。

参考文献
Li Y, et al. Cancer Med. 2026 Mar;15(3):e71663.

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