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林榕波教授：《奥沙利铂超敏反应全程管理专家共识（2024年版）》解读丨CCHIO 2024

肿瘤瞭望消化时讯发表时间：2025-01-14 17:20:06

编者按：奥沙利铂是多种恶性肿瘤治疗的基石药物，但其超敏反应是令人困扰的不良反应之一。为了给临床医务工作者提供切实可行、科学规范的奥沙利铂超敏反应全程管理方案，《奥沙利铂超敏反应管理中国专家共识（2024年版）》（以下简称：共识）得以精心编纂。福建省肿瘤医院胃肠内科的林榕波教授为共识编写专家组组长之一。在2024年CCHIO大会上，林榕波教授对共识内容进行了解读，现整理如下，以飨读者。

林榕波教授

福建省肿瘤医院

福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会癌痛专委会主任委员
CSCO第五届理事
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委
中国抗癌协会癌痛整合治疗专委会常委
中国抗癌协会中西整合神经内分泌肿瘤专委会常委
中国抗癌协会癌症康复和姑息治疗专委会常委
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤舒缓治疗学分会常委
福建省抗癌协会肿瘤心理专委会副主任委员
福建省中西医结合学会消化系统疾病学分会委员会副主任委员
福建省肿瘤转化医学重点实验室成员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

一、奥沙利铂超敏反应分类

奥沙利铂超敏反应被归为“B型”药物不良反应，其特点是奥沙利铂易感患者出现个体化、难以预测的临床反应。超敏反应又可分为免疫介导的超敏反应（也称为过敏反应）和非免疫介导超敏反应（也称为非过敏性超敏反应）。英国免疫学家Coombs和Gell将过敏反应分为四型，非过敏性超敏反应又可进一步分为药物不耐受、药物特异质和细胞因子释放反应。

除了上述反应分类外，还可以根据症状出现的时间，将超敏反应分为速发型超敏反应和迟发型超敏反应。具体如下图所示。

二、奥沙利铂超敏反应内表型

由于奥沙利铂引起的超敏反应发生机制多样，Silver等组织多家医疗中心的超敏反应专家将速发型超敏反应症状分为经典肥大细胞介导的Ⅰ型症状、CRR症状和任一型症状（可以是Ⅰ型症状或CRR型症状）3种症状表型。

三、奥沙利铂超敏反应分级标准

奥沙利铂超敏反应的严重程度可以从轻微到危及生命不等，临床推荐NCI-CTCAE 5.0版作为超敏反应严重程度分级评估标准，因为其最为肿瘤专科医师熟悉和使用。

Brown分级系统也被建议应用于此，目的是便于肿瘤专科医师熟悉以及更好地与变态反应专科医师交流。

其中，奥沙利铂导致的严重过敏反应是危及生命的临床紧急情况，需要立即进行医疗干预，相关医疗人员能迅速作出诊断是至关重要的。

专家组给出的奥沙利铂严重过敏反应诊断标准如下：接触奥沙利铂后（几分钟至几小时）出现以下任何一点的急性发作，可以累及或不累及皮肤和（或）黏膜组织（如全身荨麻疹、瘙痒或潮红、唇-舌-腭垂肿胀），极有可能发生严重过敏反应：

（1）呼吸系统受累（如呼吸困难、喘息/支气管痉挛、喘鸣、低氧血症）；（2）血压下降或相关终末器官功能障碍症状［如肌张力减低（昏倒）、晕厥、大小便失禁］；（3）严重胃肠道症状（如严重痉挛性腹痛、反复呕吐）。

低血压定义：收缩压较基线下降超过30%；婴儿和10岁以下儿童：收缩压低于（70 mmHg＋2×年龄）；成人和10岁以上儿童：收缩压＜90 mmHg。

四、奥沙利铂超敏反应风险因素

前瞻性Ⅲ期研究报道的FOLFOX过敏发生率为10.3%，3/4级为1.9～2.9%。超敏反应发生率报道的差异可能与输注时长以及奥沙利铂使用周期数有较大关系：≤6周期FOLFOX患者超敏反应发生率（7.1%）；＞6周期（20.6%～41.0%）患者。

目前，诱发奥沙利铂超敏反应的机制仍未明确。多篇文献从不同角度探讨可能诱发奥沙利铂超敏反应的危险因素，包括性别、年龄、种族、过敏史、合并用药、药物剂型、使用周期数（中位周期数为8）、铂暴露史、用药间隔期（打打停停组[中位停药间隔为9.0个月] vs. 持续治疗组[41.0% vs. 20.6%；P=0.019]）、输注时长（6 h和2 h的发生率分别为1%和10.24%）及嗜酸性粒细胞数等，除铂暴露史与铂间隔期外，其余可能风险因素证据仍未能明确或存在争议。

五、奥沙利铂超敏反应诊断方法

1.皮试

皮试是用于检测有过敏反应症状的超敏反应患者的致敏情况。只有Ⅰ型过敏反应才会出现具有诊断意义的阳性皮试结果。

皮试包括点刺试验和皮内试验。点刺试验和皮内试验均应设置阳性对照（组胺）和阴性对照（生理盐水）。每次皮试后15～30 min读取并评估结果。根据欧洲过敏与临床免疫学学会的建议，点刺试验阳性为皮肤至少3 mm的风团且周围红晕，皮内试验阳性是皮肤至少5 mm的风团且周围红晕。如果对皮试结果判断不清楚，可以提高奥沙利铂的浓度进行额外的皮试。斑贴试验对于奥沙利铂超敏反应没有预测价值，不被推荐。根据不同研究，奥沙利铂皮试的敏感性在26%～100%，阴性预测值为65～95%。

2.体外检测

·类胰蛋白酶升高代表肥大细胞和嗜碱性粒细胞参与反应。

·近年来，随着CRR成为奥沙利铂速发型超敏反应的新表型。目前证据一致支持IL-6作为CRR的新型生物标志物。

·奥沙利铂特异性IgE也被开发用于奥沙利铂超敏反应的辅助诊断。总IgE升高也被报道可预测超敏反应。

·嗜碱性粒细胞活化试验是用过敏原刺激新鲜全血进行活细胞功能测定。它可以评估IgE交联，比测量过敏原特异性IgE浓度更精确。

六、奥沙利铂超敏反应处理策略

1.奥沙利铂输注前患者教育

在奥沙利铂输注前，医务人员应告知患者及陪护人员奥沙利铂超敏反应的临床表现和存在危及生命的风险。下图为福建省肿瘤医院护士团队收集的2024年奥沙利铂过敏反应症状表现。

2.奥沙利铂过敏反应处理措施

发现或可疑，应立即停止奥沙利铂输注并开始输注生理盐水（以维持静脉通路）。具体治疗方法取决于过敏严重程，包括给予皮质类固醇、抗组胺药物、静脉输注生理盐水，密切监测呼吸、氧合、血压、神志变化，注意皮肤有无皮疹或湿冷等情况。

如出现严重过敏反应，立即启动抢救程序（立即注射肾上腺素、吸氧、快速补液、注射皮质类固醇。同时立即给予心电监测，每2～5 min监测1次血压，注意评估气道、呼吸、血氧、血压、心率和大动脉搏动情况、皮肤情况，观察神志，预防发生呕吐、误吸）。奥沙利铂严重过敏反应患者存在长期反应和双相反应的风险，约半数双相反应发生在超敏反应后6～12 h内，虽然发生率低。出现呼吸功能受损患者应监测6～8 h，出现低血压患者应监测12～24 h。残余奥沙利铂药液应送检测。

七、奥沙利铂超敏反应的再使用

1.超敏反应患者奥沙利铂的再使用

奥沙利铂再使用问题主要是指速发型超敏反应（包括速发型过敏反应、类过敏反应和CRR）。对于奥沙利铂迟发型超敏反应（包括Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型过敏反应）并不适合这类的处理模式。

奥沙利铂再使用通常根据超敏反应的严重程度进行分层管理。在发生超敏反应同一天：如果1～2级超敏反应，患者可通过皮质类固醇和H1和H2抗组胺药来缓解症状。专家组建议在超敏症状完全缓解后，可以同一天用原输注速率的1/2～1/4尝试恢复输注；如果3～4级超敏反应或严重过敏反应，一般当天不再使用奥沙利铂。

在发生超敏反应后下1个周期：通常根据前1个周期的超敏反应严重程度，选择快速脱敏治疗、预处理（皮质类固醇和抗组胺药物）和延长输液时间形成不同的组合模式进行处理。奥沙利铂再使用推荐预处理方案如下表所示。

2.延长输注时间

研究认为奥沙利铂输注时间从标准2 h增加到6～8 h，可以减少奥沙利铂超敏反应发生。建议对于1/2级奥沙利铂超敏反应且皮试阴性的患者可考虑预处理给药结合延长输注时间（4～8 h）的处理方式。直接进入快速脱敏疗法也是合理的选择。

3.奥沙利铂快速脱敏疗法

药物快速脱敏疗法是在相对较短的时间内（通常为4～12 h）通过逐渐增加致敏药物剂量来诱导IgE介导的免疫反应，从而实现对致敏药物暂时耐受。Castells等发明的3袋12步快速脱敏疗法如下表所示，目前已被广泛证实安全有效。

专家组建议发生奥沙利铂超敏反应患者（特别是3/4级、皮试阳性或严重过敏反应患者），可先给予皮质类固醇和抗组胺药预处理，然后进行快速脱敏疗法。如果患者之前超敏反应出现支气管痉挛，预处理药物还可以考虑阿司匹林和孟鲁司特。注意由于β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂可能使患者对肾上腺素无效，对于计划进行脱敏治疗的患者应尽量避免使用这些药物。

4.突破性反应

突破性反应是指在快速脱敏治疗中仍发生奥沙利铂超敏反应，发生比例为0%～32%。欧洲过敏与临床免疫学学会认为下列患者是突破性反应的高危人群：既往3/4级奥沙利铂超敏反应；皮试阳性；正在接受β受体阻滞剂和（或）血管紧张素转换酶抑制剂治疗；患有肥大细胞增多症、囊性纤维化等呼吸道疾病和心脏病（例如冠心病）被归类为高危患者。

如果发生突破性反应，应第一时间暂停快速脱敏治疗，根据NCI-CTCAE 5.0版进行严重程度的分级评估，根据反应的严重程度进行处理。80%的突破性反应症状可完全缓解并恢复输注，专家组建议恢复输注的初始输注速率是暂停时输注速率的1/2，此后的速率按相应速率1/2进行。对于出现危及生命的突破性反应的患者，必须坚决停止脱敏治疗。

5.CRR处理

在奥沙利铂的超敏反应中，有11%～17%的患者表现为头痛、胸痛、背痛、寒战、畏冷、发烧等CRR症状，常伴有IL-6水平升高。

专家组建议，对于CRR型或任一型患者以及既往多次接触奥沙利铂（＞14次）的Ⅰ型患者，建议在皮质类固醇和抗组胺药物预处理的基础上添加非甾体抗炎药和静脉输液（在延长输注疗法时，额外补充液体100 ml/h；或在快速脱敏治疗前3 h可以额外补充液体100 ml/h，剩余时间可以根据患者心肺功能考虑250 ml/h补液速度）。

参考资料

中国抗癌协会肿瘤整体评估专业委员会，福建省抗癌协会癌痛专业委员会. 奥沙利铂超敏反应全程管理中国专家共识（2024年版）［J］. 中国癌症杂志, 2024, 34 (8): 785-806.