编者按

晚期胆道癌（BTC）因起病隐匿、治疗手段有限，患者预后长期不佳，中位总生存期（OS）不足一年。尽管PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗已成为一线标准，但客观缓解率（ORR）提升有限，亟需更高效的联合方案。既往有研究表明，PD-1/PD-L1与TIGIT双重抑制可能通过协同作用增强抗肿瘤效果。

2025年8月21日，复旦大学附属中山医院樊嘉院士、周俭教授、施国明教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT，IF=52.7）发表ZSAB-TOP研究结果。这项多中心、单臂、Ⅱ期临床试验（NCT050231109）首次评估了替雷利珠单抗（PD-1抑制剂）+欧司珀利单抗（TIGIT抑制剂）联合吉西他滨-顺铂（GemCis）方案治疗晚期BTC的疗效与安全性。符合条件的患者采用三药联合方案：每21天周期中，替雷利珠单抗（200 mg）和欧司珀利单抗（900 mg）于第1天给药，直至不可耐受毒性或疾病进展，同时吉西他滨（1000 mg/m2）和顺铂（25 mg/m2）于第1、8天给药，最多8个周期。主要终点为研究者评估的确认ORR。本次研究结果首次验证了PD-1/TIGIT双靶点阻断联合化疗的有效性，填补了国际空白，为无法手术的晚期BTC患者提供了新选择。尽管需Ⅲ期试验进一步验证，这一成果仍为一线治疗开辟了新方向，有望改写临床指南，彰显我国学者在肿瘤免疫联合治疗领域的创新实力。现本文对研究关键内容进行了整理，以飨读者。

研究结果

患者特征

2022年3月8日~2023年1月18日期间，研究共纳入45例患者并进入安全性分析集（SAS，图1）。患者中位年龄58.0岁，男性占55.6%。多数患者为TNM分期Ⅳ期（31例，68.9%），病灶起源于肝内（34例，75.6%），且60.0%存在转移性疾病。

44例（97.8%）患者完成TIGIT和PD-L1表达水平检测，具体分布为：TIGIT+/PD-L1+（18例，40.0%）、TIGIT+/PD-L1-（2例，4.4%）、TIGIT-/PD-L1+（13例，28.9%）、TIGIT-/PD-L1-（11例，24.4%）。

图1. 研究概况

疗效分析

在疗效分析集（EAS，41例）中，研究者评估的确认ORR为51.2%（21/41例；95%CI：35.1~67.1），包含3例完全缓解（CR）和18例部分缓解（PR，图2a），达到统计学优效性标准（P=0.0003）。疾病控制率（DCR）为82.9%（34/41例；95%CI：67.9~92.8）,13例患者病情稳定（SD，包括2例未确认的PR）。在23例达到CR或PR（含2例未确认PR）的患者中，中位缓解持续时间（DoR）为6.4个月（95%CI：4.2~12.5）。EAS所有患者的治疗时间如图2b所示。3例（7.3%）患者经治疗后肿瘤显著缩小，符合手术指征并接受根治性手术。

图2. 肿瘤反应。a.目标病灶大小相对于基线的最大百分比变化的瀑布图（n=38）。b.依据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版的治疗持续时间（n=41）。

亚组分析

TIGIT+（12/18例，66.7%）或PD-L1+（17/28例，60.7%）患者的确认ORR高于TIGIT-（9/22例，40.9%）或PD-L1-（4/12例，33.3%）。为了进一步探索TIGIT和PD-L1状态的综合影响，根据这两种标志物对患者进行分层进：如图3所示，TIGIT+/PD-L1+亚组（16例）的确认ORR达75.0%（12例），显著高于其他亚组（TIGIT+/PD-L1-：0/2例；TIGIT-/PD-L1+：5/12例，41.7%；TIGIT-/PD-L1-：4/10例，40.0%）。所有3例完全缓解患者均属TIGIT+/PD-L1+亚组。确认的ORR在不同病理分型中，肝内胆管癌（ICC）为37.5%（12/32例），胆囊癌（GBC）为100%（8/8例），肝外胆管癌（ECC）为100%（1/1例）。

图3. 疗效分析集中确认的ORR的亚组分析

生存分析

数据截止时（2024年7月19日），33例患者获得PFS。中位随访时间14.6个月，中位PFS为7.7个月（95%CI：6.0~9.4），12个月PFS率为26.4%（95%CI：13.5~41.3，图4a）。数据截止时，23例（56.1%）患者死亡。中位OS为17.4个月（95%CI：11.7~未达到），12个月OS率为65.9%（95%CI：49.3~78.2%，图4b）。

按TIGIT/PD-L1状态进一步分层评估PFS和OS结果：TIGIT+患者的中位PFS为8.3个月，中位OS为NR；而TIGIT-患者中位PFS和OS则分别为7.4个月和12.9个月。对于PD-L1+与PD-L1-患者，中位 PFS分别为8.3个月和 7.0个月，中位OS分别为19.5个月和13.8 个月。

当将TIGIT和PD-L1状态作为组合因素进行分析时：TIGIT+/PD-L1+亚组的中位PFS为9.4个月，OS未达到；而TIGIT+/PD-L1-亚组的中位PFS和OS分别为5.9个月和8.1个月，TIGIT-/PD-L1+为7.7个月和10.8个月，TIGIT-/PD-L1-为7.0个月和16.7个月。

图4. 研究者评估的生存期Kaplan-Meier曲线。a. PFS的K-M 曲线；b. OS的K-M 曲线

安全性分析

所有患者（100.0%）均发生至少1次治疗相关不良事件（TRAE），其中97.8%（44例）出现治疗相关AEs。≥3级TRAE发生率为60.0%（27例），常见≥3级AEs为中性粒细胞减少（13例，28.9%）、白细胞减少（12例，26.7%）、血小板减少（8例，17.8%）和贫血（6例，13.3%）。45例患者中有11例 (24.4%) 出现严重不良事件 (SAE)，其中7例 (15.6%) 出现治疗相关SAE。TRAE导致7例患者（15.6%）停止化疗，3例患者（6.7%）停止免疫治疗。3 例患者（6.7%）出现导致死亡的TEAE，但均未被认为与治疗相关。

免疫相关AEs发生率为42.2%（19例），常见为皮疹/皮炎（20.0%）、甲状腺功能减退（8.9%）和肌钙蛋白T升高（8.9%）。≥3级免疫相关AEs发生率为11.1%（5例），包括皮疹/皮炎（2例，4.4%）、肌酸激酶升高（1例，2.2%）、血小板减少（1例，2.2%）、自身免疫性心肌炎（1例，2.2%）和血栓形成（1例，2.2%）。

研究分析与总结

ZSAB-TOP研究是首个评估在PD-1抑制剂与吉西他滨-顺铂（GemCis）标准联合方案基础上，添加TIGIT抑制剂治疗晚期BTC疗效与安全性的研究。结果显示，欧司珀利单抗、替雷利珠单抗与GemCis的三药联合方案，ORR达到51.2%，显著高于GemCis历史对照的25%（P=0.0003）。该方案的中位OS达17.4个月，提示肿瘤缓解可能带来长期生存获益。此外，双重免疫治疗联合GemCis的安全性可控，≥3级TRAEs发生率为60.0%。

全球Ⅲ期KEYNOTE-966和TOPAZ-1试验已确立帕博利珠单抗或度伐利尤单抗联合GemCis作为新的一线标准，但其ORR仅较GemCis略有提升（分别为26.7%和29.0%），进一步凸显ZSAB-TOP研究中添加欧司珀利单抗后ORR改善的显著意义。此外，本研究OS达17.4个月，数值上长于度伐利尤单抗或帕博利珠单抗联合GemCis的12.7~12.8个月。但需注意，由于试验设计差异（如患者基线特征不同），此类跨试验比较需谨慎。具体而言，ZSAB-TOP研究纳入患者中位年龄更低、ECOG评分更优、转移性疾病比例更少，提示可能纳入更年轻、体能状态更好的低疾病负担人群。尽管如此，鼓舞人心的疗效和生存数据仍支持该方案在晚期BTC中的潜在价值，需进一步验证。

除试验间差异外，疗效提升的可能机制之一在于免疫方案中新增了TIGIT抑制。首先，TIGIT抑制剂可直接调控免疫介导的抗肿瘤活性。其次，TIGIT对肿瘤微环境具有间接抑制作用。最后，TIGIT抑制剂与PD-1/PD-L1阻断剂具有协同作用。总体而言，TIGIT抑制剂可通过阻断TIGIT信号通路，增强NK/T细胞的抗肿瘤活性。ZSAB-TOP研究中，PFS数值上与KEYNOTE-966及TOPAZ-1试验相当，可能与BTC患者PFS评估的复杂性有关——该人群的疾病进展评估常依赖非影像学指标（如血清糖类抗原19-9水平、肝功能及胆道梗阻情况），因此基于RECIST 1.1标准的PFS可能无法完全反映真实疾病进展。

鉴于PD-1/PD-L1与TIGIT在BTC浸润CD8+ T细胞中均高表达，双重免疫治疗在该疾病中值得探索。前期研究也发现，ICC患者中，TIGIT与PD-L1双阳性与更差的OS相关（复旦大学附属中山医院未发表数据），提示抗TIGIT与抗PD-L1联合治疗可能是ICC的潜在有效策略。本研究支持这一假设：TIGIT+或PD-L1+患者的确认ORR、PFS及OS均数值更高，尤以双阳性患者为著（ORR 75.0%）。值得注意的是，所有确认CR的患者均属TIGIT+/PD-L1+亚组。与既往报道一致，本研究中90%的TIGIT阳性患者同时为PD-L1阳性。总体而言，TIGIT与PD-L1共表达可能有助于识别BTC中更易从双抑制剂联合化疗中获益的人群，这还需进一步研究确认。目前，多项针对BTC的PD-1与TIGIT双重阻断Ⅲ期试验（NCT06467357、NCT06109779）正在进行，或将为该联合策略提供更多依据。

晚期BTC研究常合并分析不同病理亚型，但各亚型的治疗反应与预后存在差异，需深入探讨。KEYNOTE-966与TOPAZ-1试验的亚组分析显示，免疫治疗联合化疗在ICC、ECC、GBC亚组中的疗效相当。而本研究中，GBC和ECC患者的肿瘤反应更优：所有GBC（8例）和ECC（1例）患者均达到客观缓解，而ICC患者的ORR为37.5%。有趣的是，GBC和ECC患者中TIGIT/PD-L1双阳性比例更高（GBC 75.0%、ECC 100%），而ICC患者中仅28.1%为双阳性。尽管受限于样本量，该结果提示GBC和ECC亚型中TIGIT与PD-L1更易共表达，且双重阻断可能在此类亚型中产生协同增效。未来需进一步探索各亚型中TIGIT/PD-L1的表达模式及双抑制剂联合化疗的疗效。

安全性方面，替雷利珠单抗、欧司珀利单抗与GemCis的三药联合方案安全性可控，≥3级TRAEs发生率为60.0%，与TOPAZ-1（62.7%）和KEYNOTE-966（70.0%）试验相当。多数不良事件可通过暂停给药或对症支持治疗控制，未发生治疗相关死亡。此外，42.2%的患者出现免疫相关不良事件，与TIGIT和PD-L1抑制剂联合治疗的既往报道（21.9%~54.4%）相当。多数免疫相关不良事件为1~2级，无新发安全性信号。仅3例（6.7%）患者因TRAEs停用免疫治疗。总体而言，该方案在晚期BTC中的安全性可接受，未增加≥3级TRAEs或治疗中断的发生率。

综上，替雷利珠单抗联合欧司珀利单抗及GemCis方案在晚期BTC中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和生存获益，且安全性可控。该组合策略有望成为晚期BTC新的潜在一线治疗选择，未来仍需通过大规模Ⅲ期随机对照试验进行前瞻性验证，以指导临床实践。

参考文献：[1] Shi, G., Huang, X., Ma, L. et al. First-line tislelizumab and ociperlimab combined with gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer (ZSAB-TOP): a multicenter, single-arm, phase 2 study. Sig Transduct Target Ther 10, 260 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02356-y

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