编者按在刚刚结束的2025年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，来自中山大学附属第六医院的邓艳红教授以“FOLFOXIRI三药方案临床应用进展”为题进行了精彩的报告，深入探讨了FOLFOXIRI三药方案在结直肠癌治疗中的最新研究进展及临床应用。本文对邓艳红教授的报告内容进行系统梳理，以飨读者。

邓艳红教授中山大学附属第六医院教授、主任医师、博士生导师，博士后合作导师国家自然科学杰出青年基金获得者中山大学附属第六医院副院长，肿瘤科学科带头人，国家药物临床试验机构主任中山大学医学院肿瘤教研室主任中国抗癌协会整合肿瘤专委会副主任委员中国抗癌协会大肠癌科普专委会副主任委员中国临床肿瘤学会结直肠专家委员会常委广东省医学会肿瘤学分会副主任委员广东省研究型医院学会秘书长广东省南方肿瘤临床研究学会副会长以第一/通讯作者在JClinOncol(3篇)，CancerCell，LancetGastroenterol&Hepatol，LancetOncology，ClinCancerRes等高水平期刊发表论文70余篇

20世纪80年代，以氟尿嘧啶（5-FU）为基础的化疗登上历史舞台，成为晚期结直肠癌治疗的基石，并沿用至今。化疗时代的核心在于对三大基石药物（5-FU、奥沙利铂、伊立替康）的不断探索。

首先，从单药到联合。从最初的5-FU单药，发展到5-FU联合奥沙利铂（如FOLFOX方案）或伊立替康（如FOLFIRI方案）的双药方案，显著提升了疗效。其次，三药方案取得突破。2002年意大利学者Falcone首次发表了关于三药方案（FOLFOXIRI，5-FU+奥沙利铂+伊立替康）治疗转移性结直肠癌（mCRC）的研究，开启了三药治疗的新纪元[1]。随后，HORG研究比较了FOLFIRI与FOLFOXIRI方案的效果，发现FOLFOXIRI方案在PFS和OS上均有显著提升[2]；GONO研究进一步证实了FOLFOXIRI方案能显著提高患者的PFS和OS，且缓解率（RR）较FOLFIRI方案显著提高[3]；TRIBE系列研究评估了FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗（Bev）对比FOLFIRI联合Bev一线治疗不可切除mCRC的疗效，结果显示FOLFOXIRI+Bev组的中位PFS和OS均显著延长[4~5]。邓艳红教授指出，三药方案作为结直肠癌化疗的重要策略，其发展历程和最新研究成果对于临床实践具有重要指导意义。

在新辅助治疗领域，PRODIGE23研究[6]是一项具有里程碑意义的多中心Ⅲ期开放性研究。该研究对比了mFOLFIRINOX全程新辅助治疗（TNT）与术前放化疗用于局部晚期直肠癌患者的疗效和安全性。结果显示，mFOLFIRINOX组3年无病生存率（DFS）显著提高（75.7%vs.68.5，P=0.034，图1），病理完全缓解率（pCR）也显著增加（27.8%vs12.1%，P＜0.001）。此外，全程新辅助治疗组在3年局部复发率、远处转移率和OS率均呈优势，且两组在手术并发症方面无差异。总之，这一发现为局部进展期直肠癌的新辅助治疗提供了新的选择。

图1.DFS

基于对免疫机制的深入理解，邓艳红教授团队设计了卡度尼利单抗联合三药化疗（mFOLFOXIRI）的治疗方案（OPTICAL-2研究），以期进一步提升pCR率与降期率，让更多患者有机会纳入“等待观察”管理，真正实现手术豁免。

OPTICAL-2研究[7]是一项随机对照、三组设计的Ⅱ期临床研究，旨在评估新辅助mFOLFOXIRI联合或不联合卡度尼利单抗（AK104）对比mFOLFOX6新辅助治疗局部进展期结直肠癌的疗效。研究设计如图2所示。初步结果显示，mFOLFOXIRI联合卡度尼利单抗新辅助治疗能显著提高pCR率，三药联合卡度尼利单抗组达到了26.8%，而三药组为15%，两药组为9.8%。在降期率方面，肿瘤降期至0~1期的比例，卡度尼利单抗组为65.9%，三药组为46%，两药组为41%。这意味着降期率提高了约20%。若肿瘤能降至一期以内，外科手术的安全性将显著提高，手术复杂性也会相应降低。此外，数据显示，卡度尼利单抗组的MPR达到了68%，三药组为47%，两药组为43%。

图2.OPTICAL-2研究设计概况

OPTICAL-2研究设计严谨，设置了双重对照组，旨在确保数据的可靠性。尽管目前仍处于Ⅱ期探索性阶段，但由于随机化过程中各组基线特征的高度平衡，以及pCR率、降期率和MPR均提高了约20%的数据，所以未来Ⅲ期临床研究的前景也非常值得期待。

对于初始不可切除的结直肠癌肝转移（CRLM）患者，转化治疗旨在通过化疗等手段使肿瘤缩小，从而达到可切除的状态。

OLIVIA研究[8]是一项评估贝伐珠单抗联合mFOLFOX或mFOLFOXIRI一线治疗初始不可切除CRLM患者的Ⅱ期研究。结果显示，三药组（贝伐珠单抗+mFOLFOXIRI）的总体手术切除率（61%vs.49%）、R0切除率（49%vs.23%）和ORR（81%vs.62%）均高于两药组（贝伐珠单抗+mFOLFOX），且中位PFS也显著延长（18.6个月vs.11.5个月），三药组毒性虽高于对照组，但整体可控。

CAIRO5研究[9]也在伴初始不可切除的CRLM患者的确定亚组中，对目前最有效的系统治疗方案进行了前瞻性随机比较，包括在RAS/BRAFV600E突变型和（或）右半和左半原发CRLM中对比FOLFOX/FOLFIRI联合贝伐珠单抗和FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的疗效，旨在发现初始不可切除CRLM患者的最佳诱导方案。RAS/BRAFV600E突变型和（或）右半结肠患者的结果显示，FOLFOXIRI+贝伐单抗组的中位PFS较FOLFOX/FOLFIRI+贝伐单抗组有所延长（10.6个月vs.9个月）；与未接受局部治疗患者相比，接受局部治疗的患者OS显著延长（图3），进一步证实了三药方案在转化治疗中的潜力。

图3.RAS/BRAFV600E突变和/或右半结肠局部治疗OS

此外，对于RAS/BRAF野生型患者，意大利一项Ⅱ期研究（POCHER研究）[10]显示，西妥昔单抗联合FOLFOXIRI治疗初始不可切除的结直肠癌肝转移患者的R0切除率可达60%，ORR达79.1%。FOCULM研究[11]是一项多中心、前瞻性的双臂非随机对照的Ⅱ期临床试验，在中国6家中心共入组101例ECOG体力状况评分0~1分的RAS/BRAF野生型、初始不可切除的结直肠癌肝转移患者，头对头比较了cmFOLFOXIRI方案联合西妥昔单抗与cmFOLFOXIRI单纯化疗的有效率，结果显示，联合靶向组达到无瘤状态（NED）的比率明显高于单纯化疗组（70.1%vs.41.2%，P=0.005）；同时联合靶向组可显著提高ORR（95.5%vs.76.5%，P=0.010）；在PFS和OS方面，联合靶向组也显示出改善的趋势。

在一线治疗领域，对于RAS野生型患者而言，国内外指南推荐的一线治疗优选方案是西妥昔单抗联合两药化疗。意大利的TRIPLETE研究[12]进一步探索联合三药化疗是否可以进一步提高疗效，但未达到ORR主要终点。但其OS结果显示，三药组的中位OS显著优于两药组（41.4个月vs.33.3个月；HR=0.79，P=0.049，图4）。这提示我们，对于追求长期生存的患者，或许可以在耐受性允许的情况下考虑联合三药方案。这重新证实了西妥昔单抗联合不同强度化疗方案的可行性，期待更多的中国患者可以从中获得更优疗效。

图4.TRIPLETE研究OS

AtezoTRIBE研究[13]探索了初始FOLFOXIRI+贝伐珠单抗±atezolizumab治疗mCRC患者的疗效。结果显示，一线FOLFOXIRI/贝伐珠单抗+阿替利珠单抗治疗可延长mCRC患者的PFS，尤其在dMMR、高肿瘤突变负荷（TMB）和高免疫评分的患者中获益更显著。

此外，AK112-206研究[14]评估了依沃西单抗±莱法利单抗+FOLFOXIRI治疗mCRC的疗效和安全性，结果显示加入莱法利单抗与不加相比，两组的ORR为81.8%vs.88.2%，9个月PFS率为81.4%vs.86.2，DCR均为100%。

为了推动我国临床工作者对FOLFOXIRI方案的规范化和合理化应用，由中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专业委员会牵头制定了《结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识》[15]。该共识提出了三药方案剂量改良的原则，建议根据药物作用机制和药代动力学特点调整奥沙利铂、5-FU和伊立替康的剂量，以优化疗效并减少不良反应：

?cmFOLFOXIRI方案：奥沙利铂85mg/m2静脉滴注>120min，第1天；伊立替康150~165mg/m2静脉滴注90min，第1天；亚叶酸400mg/m2静脉滴注120min，第1天；5-FU2400~2800mg/m2持续静脉滴注46~48h；每2周重复。?靶向药物：贝伐珠单抗5mg/kg，首次静脉滴注>90min，之后静脉滴注30~60min，第1天，每2周重复；西妥昔单抗500mg/m2，首次静脉滴注>120min，之后静脉滴注>60min，第1天，每2周重复。

尽管剂量改良后，cmFOLFOXIRI方案不良反应发生率可控，但仍较FOLFOX/FOLFIRI两药方案明显增加，治疗期间应严密关注患者不良反应。根据患者上一治疗周期给药后不良反应的严重程度分级（NCICTCAE第5版）和持续时间进行相应药物的剂量调整，如表1所示。

表1.中国改良版cmFOLFOXIRI方案常见不良反应的药物剂量调整

邓艳红教授在报告最后指出，三药方案作为结直肠癌化疗的基石，在联合免疫治疗方面展现出良好的前景。未来，随着更多新型药物的出现和临床研究的深入，三药方案有望在结直肠癌的综合治疗中发挥更加重要的作用。同时，中国专家共识的制定为中国人群的剂量和不良反应管理提供了有力支持，有助于推动三药方案在临床实践中的规范化应用。总之，邓艳红教授的报告系统梳理了肠癌三药应用的最新研究进展和临床实践，为结直肠癌的治疗提供了宝贵的参考和指导。我们期待未来更多创新疗法的出现，为结直肠癌患者带来更好的生存获益。

参考文献

[1]FALCONEA,etal.JClinOncol,2002,20(19):4006-14

[2]SouglakosJ,etal.BrJCancer.2006Mar27;94(6):798-805[3]?FALCONEA,etal.JClinOncol,2007,25(13):1670-6.[4]?CREMOLINIC,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2014,371:1609-18.[5]CREMOLINIC,etal.TheLancetOncology,2020,21.[6]CONROYT,etal.JournalofClinicalOncology,2020,38:4007.[7]JianweiZhang,HuabinHu,XiaoyuXie,etal.NeoadjuvantmFOLFOXIRIchemotherapywithorwithoutcadonilimabversusmFOLFOX6aloneinlocallyadvancedcolorectalcancer:ArandomizedphaseIIstudy(OPTICAL2).JournalofClinicalOncology，2025May28.[8]?GRUENBERGERT,etal.AnnOncol,2015,26(4):702-8[9]C.J.A.Punt,etal.2023ESMOLBA27.[10]?GARUFIC,?etal.BrJCancer,2010,103(10):1542-7..[11]HUH,etal.TheOncologist,2020,25:1–9.[12]Contentofthispresentationisthepropertyoftheauthor,licensedbyASCO.Permissionrequiredforreuse.[13]AntoniottiC,RossiniD,PietrantonioF,etal.UpfrontFOLFOXIRIplusbevacizumabwithorwithoutatezolizumabinthetreatmentofpatientswithmetastaticcolorectalcancer(AtezoTRIBE):amulticentre,open-label,randomised,controlled,phase2trial.LancetOncol.2022Jul;23(7):876-887.?[14]2024ESMO514MO[15]中国南方肿瘤临床研究协会结直肠癌专业委员会.结直肠癌改良三药cmFOLFOXIRI方案临床应用中国专家共识［J］.中华胃肠外科杂志，2021，24（6）：473?479.?