编者按

在结直肠癌的治疗领域，KRAS G12C突变犹如一座难以攻克的“堡垒”，长期以来给患者和医疗界带来了巨大挑战。传统单一疗法在应对这种复杂突变时，往往效果有限，难以满足患者对更有效、更持久治疗方案的迫切需求。然而，医学的进步从未停止脚步。近年来，针对KRAS G12C突变型结直肠癌的联合疗法正逐渐崭露头角，为这一困境带来了新的曙光。联合疗法通过整合多种治疗手段的优势，从不同角度对癌细胞发起攻击，有望突破单一疗法的瓶颈，显著提升治疗效果，延长患者的生存期，并改善其生活质量。

近日，Dr. Muhammet Ozer、Dr. Amy Little Jones、Dr. Timothy J. Brown在ASCO每日新闻深入探讨了KRAS G12C突变型结直肠癌联合疗法的最新研究进展，详细介绍了不同联合策略的原理、临床试验结果以及潜在的应用前景。希望通过这篇文章，能让广大医疗工作者、科研人员以及患者和家属对这一前沿治疗领域有更全面、深入的了解，共同期待联合疗法为KRAS G12C突变型结直肠癌患者带来更多的生存希望和更好的生活未来。同时，也期待更多的科研力量能够投入到这一领域，加速联合疗法的研发与应用，推动结直肠癌治疗迈向新的高度。

从左至右依次为：Dr. Muhammet Ozer、Dr. Amy Little Jones、Dr. Timothy J. Brown

KRAS G12C突变型结直肠癌现状

KRAS G12C突变存在于约3%~4%的转移性结直肠癌（mCRC）病例中。作为mCRC的一个独特分子亚群，该种类型肿瘤通常对化疗具有耐药性，且对表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗的反应不佳。而共价KRAS G12C抑制剂，如索托拉西布（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib），为治疗效果不佳的患者提供了新的治疗方法。当前，索托拉西布和阿达格拉西布在非小细胞肺癌中已显示出临床获益，并已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于二线及后续治疗。然而，索托拉西布单药治疗mCRC的临床疗效一般，主要原因是存在适应性耐药机制，如EGFR信号的反馈性重新激活。因此，随着治疗格局的演变，涉及KRAS G12C抑制剂的联合治疗方案正逐渐兴起，为这种传统上难治的癌症亚型患者带来了希望。

阿达格拉西布和索托拉西布在结直肠癌中的应用

Ⅰ/Ⅱ期KRYSTAL-1试验评估了阿达格拉西布单药治疗及与西妥昔单抗联合治疗的效果。阿达格拉西布单药治疗的客观缓解率（ORR）为19%，中位无进展生存期（PFS）为5.6个月。阿达格拉西布与西妥昔单抗联合治疗显著提高ORR至46%，PFS至6.9个月。联合治疗常见的治疗相关不良事件（TRAEs）包括腹泻、恶心、呕吐、疲劳、痤疮样皮炎和骨髓抑制，约30%的患者观察到≥3级不良事件。

与此同时，Ⅰb期CodeBreaK-101试验评估了索托拉西布、帕尼单抗和FOLFIRI方案联合治疗KRAS G12C突变且未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的mCRC患者的效果。在2025年ASCO年会上，报告了40例既往接受过中位2种全身治疗方案治疗的患者的长期疗效结果。研究报告显示，ORR为57.5%，疾病控制率（DCR）为92.5%，中位PFS为8.2个月，经过近30个月的随访，中位总生存期（OS）为17.9个月（详细结果及其他2025年会议摘要中的显著结果见表1）。常见的TRAEs包括痤疮样皮炎、中性粒细胞减少和口腔炎，50%的患者出现可管理的≥3级毒性。值得注意的是，索托拉西布和帕尼单抗的停药率较低（各为2.5%），表明总体耐受性良好，尽管化疗相关停药率仍较高，为40%。此外，左侧肿瘤患者以及在病程早期使用该方案治疗的患者，其总生存期明显更长。这些结果支持将KRAS G12C靶向治疗扩展至双重阻断之外，并强化了靶向治疗联合化疗的作用。

CodeBreaK-300试验证实了这些发现，该试验评估了索托拉西布与帕尼单抗联合治疗的效果。联合治疗在既往接受过治疗的KRAS G12C突变mCRC患者中显示出优于化疗的疗效，突出了双重通路抑制的益处。正在进行的Ⅲ期CodeBreaK-301试验（NCT06252649）将在一线治疗环境中进一步评估这种联合治疗方案，比较索托拉西布联合帕尼单抗与KRAS G12C突变mCRC患者的标准护理化疗。

表1. KRAS G12C突变转移性结直肠癌中KRAS G12C靶向治疗及疗效的比较总结表


耐药机制

尽管基于生物标志物驱动的方法为这种传统上难治的结直肠癌亚群带来了希望，但耐药性仍不可避免地会出现。Ⅲ期CodeBreaK-300试验中配对血浆样本的生物标志物分析揭示了多种耐药机制，如TP53、DNMT3A、ERBB2和LRP1B的改变，以及KRAS拷贝数变异增加。这表明耐药性通过多种复杂机制产生，突显了KRAS G12C突变mCRC耐药性的复杂性。

正在进行的临床试验

索托拉西布和阿达格拉西布的毒性问题以及观察到的耐药机制，凸显了开发下一代KRAS抑制剂的迫切需求，以进一步推进索托拉西布和阿达格拉西布所取得的进展。

2025年ASCO年会上展示了多项阐述该领域进展的摘要（表1）。Ⅰ/Ⅱ期LOXO-RAS-20001试验展示了olomorasib（一种强效、选择性第二代KRAS G12C抑制剂，脱靶毒性有限）联合西妥昔单抗在既往接受过大量治疗的KRAS G12C突变mCRC患者中的良好疗效。该试验旨在确定这种联合治疗方案初步疗效、最佳剂量和安全性。先前的研究结果显示，该联合治疗脱靶毒性有限，且临床活性良好，为进一步评估提供了有力依据。在93例患者中，TRAEs大多为低级别，24%的患者出现≥3级毒性，与既往类似KRAS G12C靶向联合治疗研究报告的毒性发生率相当或略低，表明其安全性可控。此外，该联合治疗实现了42%的ORR、7.5个月的中位PFS和7.6个月的中位缓解持续时间。这些结果支持进一步研究该方案在既往接受过治疗的KRAS G12C突变结直肠癌中的作用。

另一种在研用于既往接受过治疗的mCRC的下一代KRAS G12C抑制剂格索雷塞（garsorasib）也显示出令人鼓舞的结果。格索雷塞具有更强的药效、药代动力学稳定性和更好的肿瘤穿透性，这可能有助于其临床活性。最近发表的Ⅱ期D1553-101试验评估了格索雷塞单药治疗及与西妥昔单抗联合治疗既往接受过治疗的KRAS G12C突变mCRC患者的效果。格索雷塞单药治疗疗效一般，但与西妥昔单抗联合治疗时疗效有所提高。14.3%的患者出现≥3级TRAEs，主要为皮疹和肝酶升高，表明其安全性可控。

最后，MK-1084 Ⅰ期KANDLELIT-001试验的早期结果也已公布。MK-1084是一种研究性、高选择性的下一代KRAS G12C抑制剂，旨在提供比早期药物更强的效力和更好的耐受性。这项首次人体试验招募了KRAS G12C突变mCRC患者，分为3个队列：单药治疗、MK-1084联合西妥昔单抗双药治疗以及MK-1084联合西妥昔单抗和mFOLFOX6三药治疗。主要终点是安全性和耐受性，次要终点包括初步疗效和药代动力学。单药治疗和双药治疗组纳入既往接受过≥1次全身治疗的患者，而三药治疗组纳入既往接受过0~1次治疗的患者。在单药治疗组的53例患者中，MK-1084显示出良好的耐受性。大多数TRAEs为低级别，皮疹和胃肠道症状最为常见。停药不常见，且未报告治疗相关死亡。此外，特别是在联合治疗组中，早期迹象显示出潜在疗效。这些结果支持在正在进行的Ⅲ期KANDLELIT-012试验（NCT06997497）中进一步评估MK-1084为基础的治疗方案在一线治疗中的效果。

综上所述，持续的临床试验探索对于优化疗效、控制耐药性以及确定这些药物在常规临床实践中的作用至关重要。各种联合治疗方案取得的良好结果凸显了KRAS G12C抑制剂的转化潜力。通过正在进行和未来将要进行的研究（尤其是在一线治疗中使用第二代KRAS抑制剂）的进一步验证，将明确其在KRAS G12C突变mCRC新治疗标准中的作用。随着治疗格局的不断演变，相信将分子学见解与临床结果相结合，对于为这一具有挑战性的结直肠癌亚群设计更有效、更持久和更个性化的治疗策略也至关重要。

参考资料：https://dailynews.ascopubs.org/do/beyond-monotherapy-evolving-combination-therapies-kras-g12c-mutant-colorectal-cancer

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