编者按
在我国，肝癌素有“癌王”之称，其发病率和死亡率长期位居恶性肿瘤前列，每年新增病例约占全球一半以上。对于众多不可切除肝癌患者而言，如何精准选择治疗方案、预判治疗效果，一直是临床诊疗中的“老大难”问题。
近日，这一困境迎来了突破性解决方案——东南大学附属中大医院滕皋军院士、朱海东教授团队联合中国科学院自动化研究所田捷教授团队，携手国内19家顶尖三甲医院组成多中心研究联盟，在肝病领域国际顶级期刊Hepatology（影响因子IF=15.8）发表重磅研究成果。该研究构建了一种非侵入性影像组学标志物，为接受TACE联合免疫检查点抑制剂+分子靶向治疗（TACE-ICI-MTT）的肝癌患者，提供了可直接落地的精准分层与疗效预测工具。
研究背景：肝癌治疗的“精准困境”与临床迫切需求
肝细胞癌（HCC）是全球发病率和死亡率居高不下的恶性肿瘤，且发病率未来二十年仍将持续上升。对于不可切除的肝癌，TACE（经动脉化疗栓塞术）联合免疫+靶向治疗（TACE-ICI-MTT）已成为一线治疗方案，多项临床试验证实了其疗效，但患者应答率仅为44%~47%，仍有大量患者未能从中获益。
肝癌的肿瘤内异质性（ITH）是导致治疗应答差异的关键原因，而传统的组织活检等侵入性生物标志物存在取样局限、操作风险等问题。临床迫切需要一种非侵入、可量化、能同时捕捉肿瘤全局特征与异质性的精准工具，用于患者筛选和治疗决策。
研究核心：742例患者验证，打造非侵入性“影像密码”的全过程
为了确保研究成果的科学性、可靠性和临床适用性，研究团队设计了一项大规模多中心队列研究，纳入了2018年1月至2022年12月期间，在全国19家三甲医院接受一线TACE-ICI-MTT治疗的742例不可切除肝癌患者。这些患者涵盖了不同年龄、性别、肝功能分级、肿瘤大小和病理类型，具有广泛的代表性。研究团队通过“影像特征提取—模型构建优化—多维度验证”的三步法（图1），成功打造出名为“GTR-ITH”的影像组学预测模型，其核心逻辑是从常规CT影像中“解码”出肿瘤的全局特征和异质性信息，进而关联治疗疗效。

图1. 研究设计
1. 影像特征提取：从CT图像中“捕捉”肿瘤的每一个细节 
研究团队首先对所有患者治疗前的增强CT图像进行标准化处理，消除不同医院、不同设备拍摄的图像差异。随后，采用“简单线性迭代聚类算法”，将每一个肿瘤病灶自动划分为100个大小均匀的亚区域，这种划分方式能够最大程度地覆盖肿瘤的各个部位，避免遗漏局部异质性特征。接着，研究团队按照影像组学标准流程，从肿瘤的全局区域（GTR）和100个亚区域（ITH）中，共提取出105项量化特征，这些特征涵盖了肿瘤的形状特征（如肿瘤的球形度、表面积）、密度特征（如肿瘤实质与正常肝组织的密度差异、增强扫描后的强化程度）、纹理特征（如肿瘤内部密度的均匀性、灰度值的分布规律）等多个维度，全面反映了肿瘤的生长状态、血供情况和异质性水平。
2. 模型构建与优化：从105项特征中“筛选”出核心预测因子 
提取出的105项特征中，部分特征可能存在重复性或与治疗疗效无关，直接用于建模会导致模型复杂度过高、泛化能力下降。因此，研究团队进行了多步骤的特征筛选，以确保保留的特征具有高重复性、高区分度和强关联性。首先，通过组内相关系数（ICC）验证特征的重复性，剔除重复性差的特征；其次，采用Pearson相关系数分析剔除高度冗余的特征；最后，通过单因素分析和LASSO回归模型，筛选出与治疗应答和生存预后显著相关的特征。经过层层筛选，最终保留了17项反映肿瘤全局特征的GTR特征和27项反映肿瘤内异质性的ITH特征。
为了将这44项特征有效整合，研究团队采用采用主成分分析（PCA）整合两类特征，形成复合GTR-ITH评分，并结合随机森林、XGBoost等多种机器学习算法构建集成学习模型，提升预测稳定性和泛化能力。
3. 多维度验证：用742例患者数据“检验”模型的可靠性
一项临床研究成果能否落地，关键在于其是否具有良好的可靠性和泛化能力。为了全面验证GTR-ITH模型的性能，研究团队设计了多维度的验证体系：首先，将742例患者按7:3的比例随机分为训练集（323例）和内部验证集（139例），用于模型的构建和初步验证；其次，纳入另外228例来自不同中心的患者作为外部验证集，用于验证模型在不同医疗场景下的适用性；最后，纳入TCGA-LIHC公共数据库中的52例肝癌患者数据作为独立验证集，进一步提升研究结果的可信度。
除了临床数据验证，研究团队还结合RNA测序数据开展了放射转录组学分析，从分子层面揭示模型的生物学意义。通过将GTR-ITH评分与肿瘤组织的基因表达谱进行关联分析，验证模型预测结果与肿瘤生物学特征的一致性，为模型的有效性提供了分子机制层面的支撑。这种“临床验证+分子机制验证”的双重验证模式，确保了GTR-ITH模型的科学性和可靠性。
研究结果：GTR-ITH模型——精准预测疗效与生存的“利器”
1. 疗效预测能力优异：AUC值最高达0.94，远超传统指标
在医学研究中，常用受试者工作特征曲线下面积（AUC）来评价预测模型的鉴别效能，AUC值越接近1，说明模型的预测能力越强。一般来说，AUC值≥0.8就被认为是具有良好预测能力的模型，而本研究中的GTR-ITH模型表现出了卓越的疗效预测能力：在训练集中，模型预测患者治疗应答的AUC值达到0.94，接近完美预测；在内部验证集和外部验证集中，AUC值分别达到0.82和0.83，均保持在较高水平（图2）。

图2. 模型在预测接受TACE-ICI- MTT 治疗的HCC患者治疗反应方面的表现
进一步的统计分析显示，GTR-ITH模型与患者的治疗应答呈显著相关（比值比OR=34.39，P<0.001），这意味着GTR-ITH评分高的患者，获得完全缓解或部分缓解的概率是评分低的患者的34.39倍。校准曲线分析显示，模型预测的治疗应答率与实际治疗应答率高度一致，决策曲线分析则证实，使用该模型进行患者筛选，能为临床带来显著的净获益。此外，研究团队还将GTR-ITH模型与当前临床常用的Child-Pugh分级、BCLC分期等传统预后指标进行了对比，结果显示GTR-ITH模型的预测效能显著优于这些传统指标，为临床提供了更精准的预测工具。
2. 生存分层价值显著：明确区分低风险与高风险患者，指导个体化治疗
除了预测治疗应答，GTR-ITH模型还具有显著的生存分层价值。研究团队根据GTR-ITH评分将患者分为低风险组和高风险组，结果发现两组患者的生存期存在巨大差异：在训练集中，低风险组患者的中位总生存期（OS）达到28.4个月，而高风险组患者的中位总生存期仅为17.9个月，低风险组患者的生存期比高风险组延长了近10.5个月；在外部验证集中，这一优势更加明显，低风险组患者的中位总生存期为29.2个月，高风险组仅为18.4个月，差异均具有统计学意义（图3，P<0.01）。

图3. 接受TACE-ICI- MTT 治疗的 HCC 患者的生存分析模型
更重要的是，这种生存分层价值在不同的临床亚组中均保持一致，无论是肝功能A级还是B级患者、肿瘤直径≤5 cm还是>5 cm的患者，GTR-ITH模型都能准确区分低风险和高风险人群。这一结果表明，GTR-ITH模型具有广泛的适用性，能够为不同类型的肝癌患者提供生存预后评估。对于低风险患者，医生可以继续采用三联疗法，以获得最佳疗效；而对于高风险患者，医生则可以提前调整治疗方案，如更换治疗药物、联合其他治疗手段等，从而实现个体化治疗，提高患者的整体生存率。
3. 揭示免疫微环境关联：从影像中“读懂”肿瘤的免疫状态
免疫微环境状态是影响免疫治疗疗效的关键因素，“免疫炎症型”肿瘤微环境通常意味着患者对免疫治疗的应答更好，而“免疫沙漠型”或“免疫抑制型”微环境则会导致治疗效果不佳。为了揭示GTR-ITH模型的生物学机制，研究团队开展了放射转录组学分析，结果发现GTR-ITH评分与肿瘤免疫微环境状态密切相关。
具体而言，GTR-ITH低风险组患者的肿瘤组织表现出典型的“免疫炎症型”微环境特征：浆细胞和M1型巨噬细胞（两种具有抗肿瘤作用的免疫细胞）的浸润数量显著增加，而M2型巨噬细胞（一种具有免疫抑制作用的细胞）的数量显著减少。同时，低风险组患者的肿瘤免疫评分和基质评分显著升高，肿瘤纯度降低，这些指标均表明肿瘤微环境中存在更强的免疫应答（图4）。此外，研究团队还发现，GTR-ITH评分与已被广泛验证的免疫治疗应答标志物ABRS评分呈显著正相关，进一步证实了GTR-ITH模型能够从影像中“解码”出肿瘤的免疫微环境信息，为预测免疫治疗疗效提供了全新的视角。

图4. GTR- ITH 低风险与高风险组的生物学功能解析及免疫微环境特征对比
研究意义：推动肝癌精准治疗从“经验医学”迈向“精准医学”
该研究的核心突破在于构建了一种“所见即所得”的非侵入性工具，无需额外侵入性操作，仅通过常规治疗前CT图像即可实现：
1.治疗前精准筛选，避免医疗资源浪费
如前所述，三联疗法的应答率仅为44%-47%，而通过GTR-ITH模型，医生可以在治疗前就精准识别出最可能获益的患者，让这部分患者优先接受治疗；对于预测为高风险的患者，则可以及时调整治疗方案，避免无效治疗带来的医疗资源浪费和患者的不必要损失。据估算，若该模型在全国范围内推广应用，每年可节省数亿元的医疗费用。
2.替代侵入性活检，提升患者诊疗体验
GTR-ITH模型仅需利用治疗前的常规增强CT图像即可完成预测，无需额外进行侵入性活检，不仅避免了活检相关的并发症风险，还降低了患者的诊疗成本和痛苦。对于肝功能较差、肿瘤位置特殊无法进行活检的患者来说，这一工具更是带来了精准治疗的可能。
3.搭建影像与疗效的桥梁，推动诊疗模式创新
该研究首次系统地构建了肝癌三联疗法疗效的非侵入性预测模型，实现了从“影像观察”到“疗效预测”的跨越，为肝癌精准诊疗模式的创新提供了技术支撑。未来，随着模型的进一步优化和推广，有望形成“影像检测—模型预测—个体化治疗”的全新诊疗流程，推动肝癌治疗从“经验医学”迈向“精准医学”。
相比依赖组织样本的生物标志物，GTR-ITH指数具有全肿瘤覆盖、无操作风险、成本可控等优势，更易在临床推广应用，有望成为肝癌精准治疗的“常规武器”。研究团队表示，未来将进一步扩大多组学数据集，优化模型的临床易用性，推动该工具在更多病因类型肝癌患者中验证，最终为肝癌的个体化治疗提供更全面的支持。
参考文献
Jin ZC, Wei J, Xiao YD, Si A, Chen JJ, Zhu XL, Li JZ, Nie F, Ding R, Zhou HF, Ding W, Zhong BY, Xie Y, Hu HT, Yin GW, Ji JS, Zhang WH, Shi HB, Wu JB, Xu GH, Yuan CW, Yang WZ, Liu RB, Wu YM, Zheng CS, Xu AB, Huang MS, Li JP, Chen L, Wen SW, Wang YQ, Gu SZ, Li D, Wang D, Zhou GH, Wang WD, Peng Z, Wang X, Zhu HD, Tian J, Teng GJ. Decoding tumor heterogeneity with imaging biomarkers predicts response to TACE plus Immunotherapy and targeted therapy in HCC. Hepatology. 2025 Nov 10. 

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