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警惕！大规模研究揭秘慢性HCV感染与PDAC诊断风险增加1.8倍相关，基因1、3型成“高危信号”

发表时间：2026-02-12 19:11:02

导读：


胰腺导管腺癌（PDAC）是恶性程度最高的消化道肿瘤之一，因早期诊断困难、易转移和耐药性强，素有“癌王”之称。目前已知的遗传因素仅能解释约10%的病例，识别可改变的风险因素已成为预防PDAC和改善患者预后的关键。


 近年研究提示，丙型肝炎病毒（HCV）可能是PDAC的潜在风险因素之一。研究人员发现，在胰腺腺泡细胞中可检测到HCV抗原，且随着HCV相关肝病的恶化，胰腺酶水平会升高，这提示HCV与胰腺炎症之间存在联系，而胰腺炎症是PDAC进展的已知风险因素。然而，既往关于慢性未治疗HCV感染与PDAC关联的研究结论不一，且HCV不同基因型对PDAC风险的影响尚属未知。 

 在此背景下，研究人员依托美国退伍军人健康管理局（VA）系统开展了一项大规模回顾性队列研究。VA系统因HCV患病率高、筛查体系完善、电子健康记录完整，为精准分析提供了理想平台。研究结果显示，慢性HCV感染与PDAC诊断风险增加1.8倍显著相关，且HCV基因3型和1型导致的PDAC风险高于基因2型。这一发现为PDAC的预防和风险分层提供了新的方向。  

 研究方法  

       本研究为一项基于VA全国性数据的回顾性队列研究，旨在探讨HCV与PDAC风险之间的关联。研究对象为VA系统中年龄≥20岁、2001年10月1日至2020年9月30日期间在VA或VA关联医疗保险系统中留存HCV检测记录且至少有过一次住院或门诊就诊经历的退伍军人。为模拟长期风险并确保患者处于常规医疗随访中，研究者随机选取了首次就诊后至少1.5年的一次特定门诊就诊作为“索引日期”，该日期所在年份需有常规实验室检测记录。通过严格的排除标准（如基线时已患胰腺癌或转移性肿瘤），最终队列由所有接受过HCV检测的患者构成。 

研究关注的暴露为HCV感染状态，包括慢性HCV感染、仅HCV暴露（无活动性感染证据）以及未感染HCV。主要关注的结局是至首次确诊PDAC的时间，其定义为在VA或关联的Medicare数据中出现至少1次住院或2次门诊的PDAC诊断代码。 

数据分析时间为2023年10月至2025年9月。研究采用单变量与多变量Cox比例风险回归模型来评估慢性HCV状态与PDAC发病风险之间的关联，并对一系列人口统计学（年龄、性别、种族/民族）和临床协变量（体重指数、吸烟状况、酒精使用障碍、胰腺疾病、查尔森合并症指数及其特定组分等）进行了调整。分析中还考察了HCV状态与关键因素（如年龄、吸烟）的交互作用。此外，研究还进行了包括评估HCV基因型特异性风险在内的亚组分析，以及多项敏感性分析（如排除干扰素治疗者、排除基线癌症患者等），以检验主要结果的稳健性并处理潜在偏倚。统计分析使用Stata 18软件，设定双侧P<0.10为具有统计学显著性。

     研究结果  


       在6 330 856例接受HCV检测的患者中（表1），中位年龄为61.6岁，其中男性占92.3%。按HCV状态划分：慢性HCV感染者占3.9%，仅HCV暴露者占3.3%，未感染HCV者占92.8%。完整病例分析共纳入5 628 360例患者，中位随访时间为5.1年。总体PDAC发生率为0.5%，确诊PDAC的中位时间为3.9年。在不同HCV暴露状态的PDAC患者中，中位生存时间相近（慢性HCV感染组：0.29年；HCV暴露组：0.31年；未感染HCV组：0.32年）。经年龄标准化的PDAC发病率显示：未感染HCV组为51.92例/10万人/年，HCV暴露组为67.97例/10万人/年，慢性HCV感染组则高达107.69例/10万人/年。按组别分析PDAC病例数：慢性HCV感染组1 520例（0.62%），HCV暴露组1 347例（0.64%），未感染HCV组30 148例（0.51%）。值得注意的是，慢性HCV感染组的中位年龄较轻，且黑人比例更高，吸烟、饮酒及肝病发生率也显著高于暴露组和未感染组。 


表1. 接受HCV检测的退伍军人的基线特征  

 

 PDAC发病率   

     与HCV暴露组（中位年龄：68.5岁）和未感染HCV组（中位年龄：72.4岁）相比，慢性HCV感染组确诊PDAC的年龄更早（中位年龄：65.0岁）。PDAC病例占比在慢性HCV感染组中最高，HCV暴露组次之，未感染HCV组最低（图1）。    


  图1. 根据HCV感染状态划分的PDAC累积发病率 

   发病率分析显示，慢性HCV感染组的PDAC发病率为143.3/10万人/年，而未感染HCV组为80.6/10万人/年（图2）。   


  图2. 不同HCV感染状态的PDAC发病率和风险 

   年龄分层分析表明，PDAC发病率随年龄增长而上升，直至80岁达到峰值（表2）。在30~80岁年龄段内，慢性HCV感染组的PDAC发病率始终高于未感染HCV组。但年龄与HCV状态之间未观察到具有临床意义的相乘交互作用。   

表2. 慢性HCV与非HCV队列中每十岁年龄分层的PDAC发病率  

 
 慢性HCV感染与PDAC风险   

     与未感染HCV组相比，HCV暴露组（未调整HR=1.23）以及慢性HCV感染组（未调整HR=1.80）发生PDAC的风险均更高（图2）。在校正协变量后，这种关联性依然持续存在（HCV暴露组调整后HR[aHR]=1.18；慢性HCV组aHR=1.76）（图2）。   

  根据影响程度从大到小排列，与PDAC发病显著相关的协变量包括：年龄、胰腺囊肿、胰腺炎、男性、当前吸烟、查尔森合并症指数评分、糖尿病、体重指数低于18.5、HIV感染、肝病、酒精使用障碍以及既往吸烟史。研究未发现吸烟、酒精使用障碍和胰腺炎存在显著的交互作用。   

  HCV基因型与PDAC风险   

    在慢性HCV感染组中，超过四分之三的患者（77.7%）拥有基因型数据。其中，基因1型患者占61.1%，基因2型占9.3%，基因3型占6.4%。 

    所有HCV基因型均与PDAC风险升高相关，按风险从高到低排序依次为：其他或混合基因型（aHR=2.18）；基因3型（aHR=2.02）；基因1型（aHR=1.75）；基因2型（aHR=1.35）（表3）。   

表3.HCV基因型关联分析

  
 敏感性分析   

   总体而言，共有16.1%慢性HCV感染者接受了基于干扰素的治疗。此外，在整个队列中，有1.2%的HCV抗体阳性患者未报告HCV RNA检测结果。为验证研究结果的稳健性，研究人员进行了多项敏感性分析：首先，在排除上述人群后，所进行的两次分析均显示结果与主要分析一致。随后开展的进一步分析，包括排除基线时患有任何癌症的患者，以及仅纳入截至索引日期接受过HCV检测的患者，其结果均与主要分析相似。     

  研究结论  

       在本项队列研究中，研究发现慢性HCV感染与PDAC的发病风险增加相关。在HCV感染者中，基因1型（最为常见的基因型）和基因3型罹患PDAC的风险更高。未来的研究工作应聚焦于直接抗病毒药物（DAA）治疗HCV对于降低PDAC风险的影响，并深入探究与慢性HCV感染相关的PDAC致癌机制。    

  讨论  

        基于对超过600万退伍军人的大规模队列分析，本研究发现慢性HCV感染与PDAC风险增加存在独立关联，且在调整多种已知风险因素后该关联依然显著。研究进一步揭示，在HCV感染者中，基因1型和3型携带者的PDAC风险高于基因2型，且慢性感染者确诊PDAC的年龄更早。这些发现提示，慢性HCV感染本身是PDAC的一个可干预的风险因素。鉴于DAA对HCV的高治愈率，广泛推行HCV治疗不仅旨在消除病毒，更可能为降低PDAC风险带来额外获益，这为全球范围内的HCV防治倡议提供了新的有力依据。    

 参考文献

Levinson RN, et al. JAMA Netw Open. 2025 Nov 3;8(11):e2543701.

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