编者按：根据发表于《自然》杂志（Nature）上的一项1期试验（NCT04161755）的结果，使用个体化RNA新抗原疫苗Autogene Cevumeran联合阿替利珠单抗和化疗的辅助治疗诱导了可能与胰腺导管腺癌（PDAC）患者延迟复发有关的显著的T细胞活性^[1]。

 

16例患者接受了抗PD-L1抗体阿替利珠单抗和autogene cevumeran，其中15例随后接受了mFOLFIRINOX治疗。研究发现该疫苗可被耐受，并在8例患者中诱导了新生的高量级新抗原特异性T细胞。此外，疫苗扩增的T细胞占所有血液T细胞的10%，能够通过加强剂重新扩增，并且含有长久的多功能新抗原特异性效应CD8阳性T细胞。中位随访18个月时，在生物标志物可评估的患者中，疫苗应答者的中位无复发生存（RFS）（n=8）尚未达到（NR），而无应答者的中位无复发生存为13.4个月（n=8；HR 0.08；95%CI：0.01~0.4；P=0.003）。

 

该研究共同作者、纪念斯隆凯特琳癌症中心的助理主治外科医生Vinod P. Balachandran博士指出：“这些令人兴奋的结果表明，我们有一天可能能够使用疫苗作为治疗胰腺癌的治疗方法。证据支持我们的策略，即针对每个患者的肿瘤定制每种疫苗^[2]”。

 

研究方法

 

Autogene cevumeraan是一种mRNA疫苗，在脂质纳米颗粒中含有多达 20 种主要的组织相容性复合物Ⅰ类 （MHCI） 和 MHC Ⅱ类限制性新抗原。疫苗通过静脉注射。研究作者假设该疫苗可以在胰腺导管腺癌（PDAC）中诱导新抗原特异性T细胞，消除微转移，并最终延缓复发。

 

研究共招募34例可手术切除PDAC患者，患者的ECOG体能状态为≤1，无转处转移。接受新辅助治疗的患者和转移性、临界可切除或局部不可切除的PDAC患者被排除在外。

 

符合条件的患者最初接受了开放性胰十二指肠切除术，或开放性或腹腔镜下远端胰腺切除术和脾切除术。手术后，纳入经病理证实为PDAC、R0/R1的患者。

 

依次给予阿替利珠单抗、autogene cevumeran和mFOLFIRINOX，并评估每类药物如何对新抗原特异性T细胞进行调节。在手术后设定基准时间以确定临床可行性：在第6周单次静脉给予阿替利珠单抗1200 mg；9 次静脉注射25 μg autogene cevumeran（从第 9 周开始，每7周一次启动剂量，第17周给予第八剂，第46周给予第九次加强剂量）；从第21周开始12个周期的mFOLFIRINO。

 

研究作者还开发了数学和免疫学方法CloneTrack来跟踪T细胞克隆和功能测定。CloneTrack使用治疗前后外周血样本的T细胞受体Vβ测序来鉴定治疗扩增的高量级T细胞克隆。

 

该研究的主要终点是安全性。次要终点包括 18 个月的 RFS 和 18 个月的总生存（OS）。

 

研究结果

 

28例患者接受了手术，19例接受了阿替利珠单抗治疗，16例随后接受了autogene cevumeran治疗。19例接受安全性评估的患者表现出可切除PDAC患者共有的临床特征。

 

接受阿替利珠单抗治疗的患者均未出现3级或更高级不良反应（AE），1例接受autogene cevumeran治疗的患者出现3级发热和高血压。所有接种疫苗的患者都有1级或2级AE。

 

阿替利珠单抗和autogene cevumeran在各自基准时间的1天和3天内的中位时间给药；给予阿替利珠单抗的中位时间为6.1周（范围，4.3~7.9），autogene cevumeran给药的中位时间为9.4周（范围，7.4~11.0）。一例接受阿替利珠单抗治疗的患者新抗原不足，因此没有产生疫苗。在接受疫苗的患者中，有3人由于进展、死亡或mFOLFIRINOX毒性而未接种全部9剂疫苗。

 

根据CloneTrack，疫苗诱导的克隆扩增在所有应答者和1例无应答者中均存在。在应答者中，autogene cevumeran将7.5个克隆的中位数从无法检测到的水平扩大到所有血液T细胞的2.8%的中位数水平。接受加强剂量（n = 7）的患者都经历了重新扩增的相同引物克隆。

 

一项具有里程碑意义的分析将RFS与完成所有8种autogene cevumeran启动剂量后无复发患者的反应相关联，该分析的其他发现表明，疫苗应答者的中位RFS为NR，7例无应答者的中位RFS为11.0个月（HR 0.06；95%CI，0.008~0.4；P=0.008）。与无应答者相比，应答者的血清CA19-9水平也持续降低。

 

安全队列中所有患者的24个月OS率约为 90%。研究人员发现，在应答者中，Autogene cevumeran诱导了106种疫苗编码抗原中的25种特异性高度T细胞反应。

 

研究局限性

 

研究人员指出，他们的研究受到无法检测疫苗反应生物标志物差异的限制。该试验的样本量也有限，只招募了白人患者。研究作者强调，未来的研究应在不同的PDAC患者中测试个体化的mRNA新抗原疫苗，并更快地辅助mFOLFIRINOX。

 

研究结论及未来探索

 

研究人员在论文中指出，无论如何，该研究表明，mRNA新抗原疫苗可以在9周内个性化并完全整合到手术后标准的临床工作流程中。全球随访随机Ⅱ期IMCODE001（NCT03815058）和BTN122（NCT04486378）试验目前正在招募患者。

 

研究人员将继续分析胰腺癌试验的数据，以便能够更好地了解哪些因素有助于疫苗在患者中起作用。当然，研究人员也希望找出为什么一些胰腺癌患者对疫苗没有反应，并找到解决这个问题的方法^[2]。

 

参考文献

 

1. Rojas LA, Sethna Z, Soares KC, et al. Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer. Nature. Published online May 10, 2023. doi:10.1038/s41586-023-06063-y

2. MSK mRNA pancreatic cancer vaccine trial shows promising results. News release. May 10, 2023. Accessed May 12, 2023. https://www.mskcc.org/news/can-mrna-vaccines-fight-pancreatic-cancer-msk-clinical-researchers-are-trying-find-out