近年来，免疫检查点抑制剂在胃癌领域取得突破，CheckMate 649研究证实一线免疫联合化疗相较单纯化疗可以显著延长晚期胃癌患者生存。基于CheckMate 649研究的阳性结果，纳武利尤单抗联合化疗已在全球范围内获批用于不可切除的晚期HER2阴性胃/胃食管结合部腺癌及食管腺癌的一线治疗。近期，国际顶尖肿瘤学期刊Annals of Oncology在线发表了CheckMate 649研究5年随访的疗效和安全性结果。研究结果显示，经过5年随访，纳武利尤单抗联合化疗持续展现出长期生存获益及可接受的安全性，进一步巩固了其作为PD-L1阳性患者一线标准治疗的地位。

研究亮点抢先看

经过5年随访，纳武利尤单抗联合化疗在晚期胃/胃食管结合部腺癌及食管腺癌治疗中，相较于单纯化疗仍持续展现出疗效。

在所有评估的PD-L1 CPS评分亚组中均观察到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）获益，且在较高的CPS cutoff值分组中获益更为显著。

与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗的客观缓解率（ORR）更高，缓解持续时间(DOR）更长。

纳武利尤单抗联合化疗的安全性可接受，且在5年随访期间未观察到新的安全性信号。

研究一览

CheckMate 649研究是一项全球多中心、随机对照、开放标签、三臂的Ⅲ期临床研究。研究纳入年龄≥18岁；既往未接受过治疗、不可切除的晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌及食管腺癌患者，按1:1:1的比例随机分组，分别接受纳武利尤单抗联合化疗、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗或单纯化疗。研究以PD-L1 CPS≥5的患者的OS和PFS为双重主要终点。

在接受资格评估的2687例患者中，1581例患者被随机分组，分别接受纳武利尤单抗联合化疗（N=789）或单纯化疗（N=792）治疗。截至临床截止日期（2024年5月28日），纳武利尤单抗联合化疗组的中位随访时间（范围）为71.3（60.1~85.4）个月，单纯化疗组为71.3（60.5~85.2）个月。

OS获益情况

在最短随访时间为60.1个月时，纳武利尤单抗联合化疗对比单纯化疗在所有随机分组人群（HR=0.79）、PD-L1 CPS≥1（HR=0.76）、PD-L1 CPS≥5（HR=0.71）以及PD-L1 CPS≥10的患者中（HR=0.68）均持续显示出OS获益。在所有评估的CPS cutoff值亚组及所有随机人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的5年OS率均高于单纯化疗组（图1A~D）。

图1. OS的Kaplan-Meier估计：（A）所有随机患者，（B）PD-L1 CPS≥1的患者，（C）PD-L1 CPS≥5的患者，（D）PD-L1 CPS≥10的患者；PFS分别显示于（E~H）图

在大多数预先设定的亚组中，纳武利尤单抗联合化疗的OS始终优于单纯化疗（图2）。

图2. 在预先指定的亚组中OS的森林图：（A）所有随机患者，（B）PD-L1 CPS ≥1的患者，（C）PD-L1 CPS ≥5的患者，（D）PD-L1 CPS ≥10的患者

微卫星高度不稳定（MSI-H）型患者的OS获益程度更大，而微卫星稳定（MSS）型患者的OS情况与全部随机分组人群的整体表现保持一致（图3）。

图3. 针对（A）MSI-H型肿瘤患者和（B）MSS型肿瘤患者的OS Kaplan–Meier估计曲线

PFS获益情况

在所有随机分组人群中，纳武利尤单抗联合化疗相较于单纯化疗的PFS获益同样得以维持（HR=0.79）。这一获益在PD-L1 CPS≥1（HR=0.77）、PD-L1 CPS≥5（HR=0.71）及PD-L1 CPS≥10（HR=0.68）的患者中亦得到体现。在所有评估的PD-L1 CPS cutoff值亚组及所有随机分组患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的5年PFS率在数值上均高于单纯化疗组（图1E~H）。

肿瘤缓解情况

经独立影像评估委员会（BICR）评估，在总体人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的ORR高于单纯化疗组（58% vs. 46%）。这一趋势在PD-L1 CPS≥1（60% vs. 46%）、PD-L1 CPS≥5（60% vs. 45%）及PD-L1 CPS≥10（59% vs. 45%）的患者中同样一致（表1）在不同PD-L1 CPS cutoff值下，ORR的未加权差异总体保持一致。

表1. 基于BICR的缓解率及最佳总体缓解情况

总体人群中，纳武利尤单抗联合化疗组与单纯化疗组的中位DOR分别为8.5个月与6.9个月（图4）。在各评估的PD-L1 CPS评分亚组中结果相似，但在PD-L1 CPS cutoff值较高的患者中观察到DOR更长的趋势。

图4. 基于Kaplan-Meier法估算的（A）所有随机化患者、（B）PD-L1 CPS ≥1、（C）PD-L1 CPS ≥5及（D）PD-L1 CPS ≥10人群的DOR

后续治疗的无进展生存期（PFS2）探索性分析

对PFS2进行的探索性分析显示，在总体人群中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位PFS2在数值上长于单纯化疗组（12.1个月 vs. 10.4个月，HR=0.76，95%CI：0.69~0.85）。这一优势在PD-L1 CPS≥1（12.6个月 vs. 10.1个月，HR=0.72，95%CI：0.64~0.81）、PD-L1 CPS≥5（13.7个月 vs. 9.8个月，HR=0.67，95%CI：0.58~0.77）及PD-L1 CPS≥10（14.0个月 vs. 9.9个月，HR=0.65，95%CI：0.56~0.76）的患者中同样存在。

暴露情况与安全性

在所有接受治疗的患者中，纳武利尤单抗联合化疗组的中位治疗持续时间（范围）为6.8（0.1~79.6）个月，单纯化疗组为4.9（0.0~74.2）个月。

在安全性方面，纳武利尤单抗联合化疗组有739例（95%）出现任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），单纯化疗组有682例（89%）出现任何级别TRAEs。其中，纳武利尤单抗联合化疗组有473例（60%）出现3级或4级TRAEs，单纯化疗组有346例（45%）出现3级或4级TRAEs。因TRAEs导致治疗中断的比例在纳武利尤单抗联合化疗组为42%，在单纯化疗组为26%。随着随访时间延长，未报告新的治疗相关死亡病例。具有潜在免疫学病因的TRAEs在各类器官中大多为1级或2级。

小结与讨论

作为首个报告PD-1抑制剂联合化疗一线治疗晚期胃/胃食管结合部腺癌和食管腺癌5年随访数据的临床研究，CheckMate 649研究证实了纳武利尤单抗联合化疗相较于单纯化疗的长期疗效。经过5年随访，该联合方案不仅在OS和PFS上持续显示出具有临床意义的改善，其生存获益也在所有评估的PD-L1 CPS cutoff值下得到验证，且随着PD-L1 CPS cutoff值的提高，获益更为显著。此外，与单纯化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗还显著提高了ORR并延长了DOR。在安全性方面，长期随访未发现新的安全性信号，进一步支持将纳武利尤单抗联合化疗作为胃/胃食管结合部腺癌及食管腺癌患者的标准一线治疗方案。结合其他研究结果，这些发现共同表明，对于PD-L1阳性肿瘤患者，PD-1抑制剂联合化疗应作为标准一线治疗方案；而对于PD-L1阴性肿瘤患者，则需要探索新的联合治疗方案以提高现有治疗方案的疗效。

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