一碳代谢在DNA合成与甲基化过程中发挥关键作用，其相关营养素（如叶酸、甲硫氨酸、维生素B6及B12等）的缺乏可导致一碳代谢障碍，诱发DNA损伤和/或DNA甲基化紊乱，进而促进结直肠癌发生。然而，一碳代谢相关营养素对结直肠癌风险的整体影响仍存在争议。美国和加拿大的叶酸强化政策并未降低结直肠癌发病率；随机对照试验显示补充叶酸可增加进展期和多发性结直肠腺瘤的复发风险。这些发现表明，一碳代谢相关营养素对结直肠癌可能兼具预防与促肿瘤的双重效应。

结直肠癌的发展过程中常伴随TP53基因突变。临床实践中，由于TP53错义突变常导致异常TP53蛋白蓄积，免疫组化检测TP53表达状态常被用作TP53突变状态的替代标志物。值得注意的是，叶酸耗竭状态下可观察到TP53链断裂及过表达，提示相关营养素可能有助于预防TP53突变型或过表达型结直肠癌；而在野生型TP53结直肠癌中，其生物学行为可能更接近腺瘤，补充相关营养素反而可能促进肿瘤进展。因此，基于TP53状态分层研究一碳代谢相关营养素摄入与结直肠癌风险的关联，或可为其病因提供重要线索。然而，目前相关的前瞻性研究较少，且已有结果存在矛盾。多数研究仅依赖免疫组化检测蛋白表达评估TP53状态，但该方法无法识别导致蛋白表达缺失的TP53无义突变。

基于此，研究人员开展了一项前瞻性研究。该研究同时采用免疫组化评估TP53表达状态和DNA测序检测TP53突变状态，进而根据TP53表达状态（过表达型 vs. 非过表达型）和TP53突变状态（突变型 vs. 野生型）分析一碳代谢相关营养素摄入对结直肠癌风险的影响。

研究一览

研究方法

在这项针对21 708例日本患者开展的前瞻性研究（JPHC研究）中，研究人员运用多变量Cox比例风险模型，探究了叶酸、维生素B6、维生素B12和甲硫氨酸的膳食摄入量与经TP53免疫组化检测及靶向测序所定义的TP53过表达型（N=192）、TP53非过表达型（N=301）、TP53突变型（N=180）以及TP53野生型（N=134）结直肠癌风险的关联。

研究结果

研究最终共鉴定出192例TP53过表达病例、301例TP53非过表达病例、180例存在任何TP53突变病例、134例TP53野生型病例。

根据叶酸、维生素B6、维生素B12和甲硫氨酸摄入量分层的参与者特征显示，在饮酒方面，与低营养素摄入量的患者相比，叶酸和甲硫氨酸摄入量高的患者饮酒量较少，而维生素B6、B12摄入量高的患者饮酒量较多。

根据TP53状态分层的特征显示，尽管不同TP53状态的结直肠癌病例临床特征总体相近，但TP53非过表达或TP53野生型结直肠癌患者的能量摄入高于TP53过表达或TP53突变型结直肠癌患者。此外，与其他结直肠癌组相比，TP53野生型结直肠癌病例中重度饮酒者的比例更高。

一碳代谢相关营养素与结直肠癌的关联

在总体人群中，一碳代谢相关营养素摄入与结直肠癌风险无显著关联。粗模型及多变量模型分析均显示，一碳代谢相关营养素摄入与总体结直肠癌无关。进一步分析发现在根据TP53表达状态定义的结直肠癌中亦未发现显著关联或组间异质性。

与依据TP53表达定义的结直肠癌情况不同，叶酸摄入对根据TP53突变状态分类的结直肠癌存在异质性效应（异质性P=0.03）。与摄入量最低四分位数组相比，叶酸摄入最高四分位数组的叶酸摄入量与TP53突变型结直肠癌风险降低呈临界相关（HR=0.82），而与TP53野生型结直肠癌风险升高相关（HR=1.50）（表1）。

表1. 按TP53状态分类的结直肠癌与一碳代谢相关营养素的关系

维生素B6摄入虽未显示出对根据TP53突变状态分类的结直肠癌存在显著异质性效应，但其与TP53野生型结直肠癌风险增加相关（HR=1.94）。进一步分析发现，这一正相关性存在性别差异：在女性中，维生素B6摄入与TP53野生型结直肠癌的正相关性持续存在，在男性中未观察到上述关联。且女性中维生素B6摄入与结直肠癌的关联因TP53突变状态而异（异质性P=0.007）：与最低三分位摄入量相比，维生素B6摄入最高三分位数组女性罹患TP53突变型结直肠癌的风险降低（HR=0.71），而罹患TP53野生型结直肠癌的风险则升高（HR=3.89）（表2）。

表2. 按性别分层的一碳代谢相关营养素与TP53定义的结直肠癌风险的HR值

按饮酒状况分层的敏感性分析进一步揭示了饮酒对这一复杂关联的修饰作用。在非饮酒者或偶尔饮酒者中，尽管未达到统计学显著性，叶酸和维生素B6摄入与TP53野生型结直肠癌的正向关联趋势依然存在。而在规律饮酒者中，上述正向关联消失，反而观察到维生素B6摄入与总体结直肠癌（HR=0.41）及TP53过表达型结直肠癌（HR=0.31）的呈负向关联。这一发现提示，饮酒状态可能通过调节一碳代谢通路，改变营养素摄入对结直肠癌风险的影响方向。

研究结论

这项前瞻性纵向研究证实，叶酸和维生素B6的摄入量与结直肠癌风险的关联因TP53状态而异。具体而言，维生素B6可能降低饮酒者中TP53过表达型结直肠癌的风险，但同时可能增加女性中TP53野生型结直肠癌的发病风险。本纵向研究为揭示一碳代谢与结直肠癌风险之间复杂的调控机制提供了新的见解。

小结与讨论

本研究通过同时采用免疫组化和DNA测序分别界定TP53表达状态与突变状态，系统揭示了一碳代谢相关营养素与结直肠癌风险的关联因TP53状态而异。研究证实，叶酸摄入对结直肠癌的影响存在基于TP53突变状态的异质性效应：虽未达统计学显著性，但叶酸摄入量最高四分位组在TP53突变型结直肠癌中呈现风险降低趋势（HR=0.82），而在TP53野生型中则呈现风险升高趋势（HR=1.50）。维生素B6的关联更为显著：其摄入量与TP53野生型结直肠癌风险呈正相关（HR=1.94），且这一效应存在性别差异——女性中维生素B6摄入最高三分位组罹患TP53野生型结直肠癌的风险显著升高（HR=3.89）。值得注意的是，饮酒状态对这一复杂关联具有修饰作用：规律饮酒者中维生素B6摄入反而与总体结直肠癌（HR=0.41）及TP53过表达型结直肠癌（HR=0.31）风险降低相关。本研究为“一碳代谢相关营养素对结直肠癌兼具预防与促肿瘤双重效应”的假说提供了基于TP53状态分层的证据，提示未来研究需充分考虑肿瘤分子特征及宿主因素（如性别、饮酒）以阐明一碳代谢在结直肠癌发生中的精准作用。

参考文献
Shiori Nakano, et al. Dietary intake of one-carbon nutrients and colorectal cancer risk according to TP53 status. JNCI Cancer Spectrum. 2026 Jan 29.

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