2026年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）于2026年1月8~10日在美国旧金山盛大召开。作为全球消化肿瘤领域的顶尖学术盛会，大会旨在为全球肿瘤学者分享前沿研究成果、交流临床实践经验，传递该领域的最新进展与发展趋势。在ASCO GI 2026大会上，德克萨斯大学MD安德森癌症中心Scott Kopetz教授汇报了一项题为“BREAKWATER研究：Encorafenib+西妥昔单抗+FOLFIRI方案一线治疗BRAF V600E突变型转移性结直肠癌（mCRC）的初步分析”的口头报告（摘要号：13）。研究结果[1]显示，与贝伐珠单抗+FOLFIRI方案相比，Encorafenib+西妥昔单抗（EC）+FOLFIRI方案一线治疗BRAF V600E突变型mCRC患者显示出具有临床意义和统计学显著性的更高缓解率，且起效迅速、疗效持久，毒性可控，未出现新的安全性信号。为更好地理解该研究结果对临床实践的启示，《肿瘤瞭望消化时讯》特邀中山大学肿瘤防治中心陈功教授对BREAKWATER研究进行专业解读与点评。

专家简介



主任医师，博士研究生导师

中山大学肿瘤防治中心 结直肠科 副主任

学术兼职:

中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事
2015-2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员
广东省抗癌协会大肠癌专委会前任主任委员
2019年第三届“国之名医.优秀风范”获得者
CSCO结直肠癌专委会副主任委员、秘书长
CSCO结直肠癌指南专家组副组长、执笔人
CSCO微创外科专委会、老年肿瘤防治专委会副主任委员
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员
第一或通讯作者发表论文：
Dis colon & rectum, J Cancer Res Clin Oncol, Ann Oncol, Int J Colorectal Dis, BMC Cancer, Cancer, British J Cancer, Plos ONE, Chinese Journal of Cancer(Cancer Communication.), Scientific Report, Cancer Medicine, NEJM (通讯)，J Haemtology & Oncology, ImmunoOncology, Lancet Gastroenterol Hepatol，Cancer Cell

策略延伸：新增FOLFIRI联合队列，以拓展BRAF V600E突变型mCRC一线治疗版图

Ⅲ期BREAKWATER研究此前已证明，EC+mFOLFOX6（改良的亚叶酸钙+氟尿嘧啶+奥沙利铂）对于BRAF V600E突变型mCRC患者具有显著获益[2]。因此，美国食品药品监督管理局（FDA）于2024年12月加速批准了该治疗方案[3]。

FOLFOX方案或FOLFIRI方案均是mCRC患者一线治疗的常见化疗方案。既往，BREAKWATER研究的安全性导入阶段已证实EC+FOLFIRI方案耐受性良好，且显示出抗肿瘤活性。基于此，研究人员在BREAKWATER研究中增加了第三个队列（EC+FOLFIRI方案 vs. FOLFIRI±贝伐珠单抗[对照组]方案）以研究EC+FOLFIRI方案的联合应用效果。研究第3队列纳入患有BRAF V600E突变型mCRC、具有可测量病灶（RECIST 1.1标准）且ECOG体能状态评分为0~1分的未经治疗患者。患者按1:1的比例随机分配接受EC+FOLFIRI方案治疗或对照组方案治疗。研究主要终点为BICR评估的客观缓解率（ORR）；关键次要终点为BICR评估的无进展生存期（PFS）；其他次要终点包括总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）、起效时间（TTR）和安全性。

评估与验证：EC+FOLFIRI一线治疗BRAF V600E突变型mCRC，ORR显著提升、生存获益趋势初现且安全性可控

在第3队列中，147例患者被随机分组（EC+FOLFIRI方案组，N=73；对照组，N=74）。两组间的基线人口统计学特征和疾病特征相似（中位年龄：62岁；男性：46%；ECOG PS 0分：60%）。在数据截止日期（2025年3月1日），EC+FOLFIRI组仍有更多患者正在接受治疗（69.9% vs. 33.8%）；EC+FOLFIRI方案组的中位治疗持续时间为9.9个月，对照组为7.4个月。

主要终点

与对照组相比，EC+FOLFIRI组经BICR评估的确认ORR实现了具有临床意义和统计学显著性的改善（EC+FOLFIRI组对比对照组分别为64.4%和39.2%，优势比为2.756），达到了主要研究终点。其中，EC+FOLFIRI组中，3例（4.1%）患者达完全缓解（CR），44例（60.3%）患者为部分缓解（PR），15例（20.5%）患者最佳疗效为疾病稳定（SD），1例（1.4%）患者疾病进展（PD），9例（12.3%）患者无法评估。对照组中，1例（1.4%）患者达CR，28例（37.8%）患者为PR；25例（33.8%）患者为SD，8例（10.8%）患者为PD。12例（16.2%）患者无法评估（图1）。


图1. 经BICR评估的患者缓解情况

EC+FOLFIRI组观察到的缓解迅速且持久（EC+FOLFIRI组对比对照组中位TTR分别为6.9周和7.1周，分别有57.4%和34.5%的患者持续缓解时间≥6个月，其中EC+FOLFIRI组有2例患者的缓解持续时间≥12个月，而对照组无此类患者）。在各个预设亚组中，EC+FOLFIRI方案均能带来临床获益。

其他终点

此次分析中，OS数据尚不成熟（中位随访时间：EC+FOLFIRI组为10.5个月，对照组为10.3个月），但提示与对照组相比，EC+FOLFIRI组OS有改善趋势（HR=0.49）。安全性方面，治疗期间严重不良事件发生率分别为39.4%（EC+FOLFIRI组，71例）和36.8%（对照组，68例）。安全性特征与各药物已知情况一致。在FOLFIRI基础上联合EC并未导致FOLFIRI停药率显著增加（停药率分别为9.9% vs. 8.8%）。

研究者观点

Scott Kopetz教授指出：“据估计，在新确诊的BRAF V600E突变型mCRC患者中，约20%~25%的患者在一线治疗中接受FOLFIRI作为化疗方案。本研究支持Encorafenib+西妥昔单抗+FOLFIRI作为BRAF V600E突变mCRC患者的另一种潜在靶向治疗方案。该方案有望为临床医生以及可能更倾向伊立替康为基础方案（而非FDA已批准的EC联合以奥沙利铂为基础的mFOLFOX6方案）的患者提供一个新的治疗选择。”

中国专家解读


陈功教授

BRAF V600E突变型mCRC预后极差，传统化疗联合贝伐珠单抗治疗的中位生存期仅约15个月。BRAF抑制剂的问世改变了这一局面。BRAF抑制剂在阻断肿瘤细胞表达的BRAF信号后，会通过负反馈导致EGFR信号通路快速重激活。此时联合使用EGFR单抗，可通过协同作用实现对BRAF与EGFR的双通路抑制，阻断肿瘤细胞的MAPK信号，显著抑制肿瘤细胞增殖，大大改善该类患者的预后。

BREAKWATER研究正是使用了此模式的“王炸组合”：其中使用的BRAF抑制剂Encorafenib是最新一代高选择性ATP竞争性结合型小分子酪氨酸激酶抑制剂，和同类BRAF抑制剂相比具有延长的药代动力学活性，再联合标准化疗用于一线治疗可发挥很好的抗肿瘤活性效应，取得显著的临床疗效提升，延长患者生存。既往Ⅲ期RCT BREAKWATER研究使用EC联合mFOLFOX6方案的结果已经证实了这一点，该方案也获得FDA批准成为了BRAF V600E突变型mCRC的标准一线方案。

BREAKWATER在启动Ⅲ期研究之前先进行了“安全性导入”试验，共入组了两个队列：队列1采用EC+mFOLFOX6，队列2采用EC+FOLFIRI，均用于一线或二线治疗BRAF V600E突变型mCRC。药代动力学（PK）分析显示，Encorafenib达到稳态浓度后，奥沙利铂的血药浓度未受影响，两者之间未发现药物交互作用；但发现伊立替康及其主要活性代谢产物SN38的药物浓度下降了25%，提示Encorafenib和伊立替康之间存在明显的药物交互作用。基于此PK新发现，后续的Ⅲ期BREAKWATER研究选择了安全性导入研究的队列1方案，即EC+mFOLFOX6作为研究组治疗方案。

值得注意的是，在安全性导入研究中，队列2的一线治疗人群（N=12）也显示出了令人鼓舞的疗效（EC+FOLFIRI组ORR为66.7%，EC+mFOLFOX6组为68.4%），且安全性未见特殊事件。因此在Ⅲ期BREAKWATER研究入组结束后，研究团队专门增设了队列3，使用EC+FOLFIRI一线治疗BRAF V600E突变型mCRC患者，以进一步观察该方案能否成为另一个标准一线方案。

本次ASGO GI公布的数据表明，尽管在药代动力学上存在Encorafenib影响伊立替康的药物暴露的情况，但似乎并未对临床疗效带来明显影响。已经公布的主要疗效指标ORR显示，EC+FOLFIRI组为64.4%，与BREAKWATER研究中EC+mFOLFOX6组的65.7%具有可比性；OS数据虽尚未成熟，但其获益趋势（HR=0.49）也与BREAKWATER研究中EC+mFOLFOX6对比SOC的OS获益一致（HR=0.49），提示EC+FOLFIRI的临床疗效与EC+mFOLFOX6很具可比性。

若未来Ⅲ期研究能进一步证实该结果，其临床意义将十分显著：

第一，拓宽患者的治疗选择。众所周知，奥沙利铂的过敏反应相对常见且后果较严重，一些患者甚至会出现致命性的过敏性休克，而伊立替康的输注反应则要小得多。

第二，改善治疗持续性。奥沙利铂由于其剂量限制的外周感觉神经毒性相当普遍，致使大部分患者在使用4.5~6个月后由于难以耐受的神经毒性而需暂停奥沙利铂的使用，转为EC单纯靶向治疗维持。基于BREAKWATER研究中单纯EC靶向治疗组与EC+mFOLFOX6组之间疗效差距较大，提示化疗和靶向的协同效应显著，“去化疗”需慎重。使用mFOLFOX6方案可能会影响化疗的长期使用，而伊立替康没有此类影响长期治疗的毒副反应，对于需要长期治疗控制疾病的患者来说可能更为适合。

由于BRAF V600E突变型mCRC的预后极差，而既往的经验表明治疗强度的提高有助于增加临床疗效，本次EC+FOLFIRI方案的成功为未来探索该领域更强组合EC+mFOLFOXIRI提供了依据，我们期待未来出现更多新的探索。

参考文献
[1].Scott Kopetz, et al. ASCO GI 2026. Abstract:13.
[2].Kopetz S, et al. Nat Med. 2025;31:901-908. 
[3].U.S. Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to encorafenib with cetuximab and mFOLFOX6 for metastatic colorectal cancer with a BRAF V600E mutation. December 20, 2024. Accessed December 30,2025.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-encorafenib-cetuximab-and-mfolfox6-metastatic-colorectal-cancer-braf

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