肝癌已经成为全球癌症相关死亡与致残的主要原因之一，目前位列第六大常见癌症，同时也是癌症相关死亡的第三大原因。其中，约75%的病例为肝细胞癌（HCC）。超过半数HCC患者在确诊时已处于晚期。晚期HCC的特点是门静脉侵犯、肝外转移，或肝内病变无法接受局部区域治疗（LRT）。晚期HCC管理的复杂性不仅源于肿瘤负荷，还在于基础肝病（通常是肝硬化）的并存，二者共同作用显著影响预后和治疗耐受性。

近年来，随着HCC治疗领域的不断创新和进步，其系统治疗取得了长足发展。自2017年起，晚期HCC的治疗格局发生了显著转变，结束了索拉非尼长达十余年的“一枝独秀”时代，进入了免疫治疗新时代。目前国际标准治疗方案包括阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、度伐利尤单抗联合曲美木单抗等免疫检查点抑制剂联合疗法。然而，在治疗格局快速演变的同时，关于患者实际治疗模式、序贯策略及临床结局的信息仍显不足。对治疗模式的分析有助于深入理解不同系统治疗方案在晚期HCC常规临床实践中的作用。此外，描述患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）等结局特征，可为尚缺乏前瞻性临床研究数据的临床决策提供参考。

为此，研究人员基于全国性电子健康记录肿瘤数据库开展了一项回顾性队列研究，旨在评估2011~2023年间接受全身系统性治疗的HCC患者的治疗模式与生存结局。

研究一览

研究设计

本研究为一项全国多中心回顾性队列研究，基于Flatiron健康研究数据库开展。该数据库涵盖超过800家肿瘤诊所中280多家肿瘤诊疗机构的电子健康记录数据。研究纳入2011年1月1日~2023年12月31日期间接受全身治疗的成年HCC患者。患者需符合《国际疾病分类第九版》或《国际疾病分类第十版》中HCC诊断编码，经临床医师确诊为HCC，且至少在不同日期有两次门诊记录。

研究系统提取并分析了患者的社会人口学特征、临床指标及治疗信息，包括一线与二线全身治疗方案（如抗血管治疗、免疫治疗及联合治疗）的应用情况，以及局部区域治疗（如消融、放疗、手术、经动脉化疗栓塞/经动脉放射栓塞[TACE/TARE]）的应用情况。主要治疗结局指标为OS和PFS，并综合评估了包括年龄、合并症、肝功能分级、肿瘤特征等在内的多类协变量对治疗结局的影响。

统计分析采用描述性统计展示队列特征与治疗趋势，运用多变量逻辑回归模型评估二线治疗接受情况，并通过Kaplan-Meier法和多变量Cox比例风险模型分别估计生存率及治疗类型对生存的影响。模型针对诊疗机构进行聚类校正，并对缺失数据及随访时间差异进行敏感性分析。所有分析使用SAS 9.4完成，以P<0.05为统计学显著标准。

研究结果

研究共纳入4198例接受全身治疗的HCC患者，中位年龄为67岁，其中男性患者3353例（79.9%）。种族分布为：亚洲患者220例（5.2%），黑人或非裔美国人患者496例（11.8%），白人患者2223例（53.0%），其他种族患者596例（14.2%）。3006例患者（71.6%）的查尔森合并症指数（Charlson）评分为0~1分。3175例（75.6%）有明确记录的肝脏疾病史，最常见病因为单纯丙型肝炎感染（23.0%）以及丙型肝炎合并重度酒精使用（20.3%）。全身治疗的起始年份在2011~2023年间分布相对均匀，其中1602例患者（38.2%）曾接受过局部区域治疗。中位随访时间为7.9个月。

HCC治疗模式的演变

直至2015年，索拉非尼是唯一被应用的全身治疗方案，随后免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗开始投入使用（图1，表1）。2019年，仑伐替尼成为最常用的一线全身治疗方案，但随后在2020年被阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗所取代。此后，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗继续保持主导地位，在2023年的一线全身治疗方案应用中占比达60.0%。值得注意的是，度伐利尤单抗联合曲美木单抗开始在2023年作为一种常用的一线治疗方案崭露头角，占当年一线系统性治疗的30.8%。

在2023年开始接受一线阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、度伐利尤单抗联合曲美木单抗治疗的416例患者中，与接受后者治疗的患者相比，接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的患者白蛋白-胆红素分级（ALBI分级）更优，且购买商业保险的比例更低。

图1. 按年份划分的一线全身治疗用药模式

表1. 按年份及治疗类型统计的接受一线全身系统性治疗方案的患者比例

在整个研究队列中，共有871例患者（占总数的20.7%）接受了二线全身治疗。这一比例在2018年开始一线治疗的患者中达到顶峰（占总数44.2%），随后呈下降趋势（图2）。

图2. 历年二线全身治疗方案的应用趋势

2016~2020年期间，纳武利尤单抗是主要的二线治疗方案；2021~2023年期间，仑伐替尼成为主导。在阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗后出现进展的患者中，仑伐替尼是最常采用的二线治疗方案；而在仑伐替尼或索拉非尼治疗后，二线治疗方案的选择则表现出更大的异质性（图3，表2）。

图3. 根据一线疗法类型划分的二线全身治疗方案应用模式

表2. 按一线治疗方案类型划分的患者接受二线全身治疗的比例

社会经济地位处于最高五分位、合并丙型肝炎与饮酒史（相对于无肝癌危险因素者），以及近年接受治疗的患者更可能接受二线治疗；而ALBI分级较差、有腹水或肝性脑病史的患者接受二线系统治疗的可能性较低。

研究期间，共有683例患者（16.3%）在开始全身治疗后接受了局部区域治疗，但该比例从2011年的24.3%稳步下降至2023年的6.7%。在开始全身治疗后，经动脉治疗（如TACE和TARE）是最常采用的局部区域治疗方式。

生存结局

整个队列的中位OS为8.1个月。虽然从趋势上看，接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗的患者，其OS似乎优于接受仑伐替尼和索拉非尼一线治疗的患者（图4A），但经多变量调整后，一线全身治疗类型与OS之间并无显著关联（表3，表4）。然而，OS与基线Charlson合并症指数评分≥2分（相较于0分，HR=1.15）以及ALBI分级相关（2级相较于1级，HR=1.69；3级相较于1级，HR=2.65）。

图4. 不同一线治疗方案下HCC患者开始一线全身治疗后的OS与PFS

表3. 多变量Cox比例风险回归模型分析结果

整个队列的中位PFS为3.9个月。多变量分析显示，与索拉非尼相比，一线阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（HR=0.84）与PFS改善相关（图4B，表4）。仅针对死亡患者进行的敏感性分析得出了类似结果。

表4. 一线全身治疗方案类型与OS及PFS的关联性分析

研究结论

这项针对2011~2023年间接受全身治疗的HCC患者的队列研究表明，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗与度伐利尤单抗联合曲美木单抗成为HCC最常见的一线治疗方案。尽管存在多种可选方案，但许多患者并未接受二线治疗。为确定最佳治疗顺序以及提高患者从二线全身治疗方案中获益可能性的策略，有必要开展进一步研究，包括采用创新方法整合临床数据集以及开展随机临床研究。

讨论

本研究分析显示，2011~2023年间晚期HCC患者的治疗模式发生显著变化。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗于2020年取代索拉非尼成为最常用的一线方案，而度伐利尤单抗联合曲美木单抗在2023年也成为常见的一线选择。与此同时，随着全身治疗疗效提升，局部区域治疗的使用率从24.3%持续下降至6.7%。

值得注意的是，尽管治疗选择增多，仅约20%的患者接受了二线全身治疗，且这一比例近年来呈下降趋势，部分原因可能是一线治疗有效性提高及部分患者因肝功能不全等因素限制了后续治疗机会。

在疗效比较方面，本研究的调整分析未显示任何疗法在OS上优于索拉非尼，这与先前一项基于SEER-Medicare数据库的调整分析结果存在差异。差异可能源于本研究纳入了更全面的临床协变量（例如通过ALBI评分评估肝功能），且涵盖了所有年龄层及保险类型的患者，而非仅限于享有医疗保险的老年人群。尽管如此，本研究分析证实，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗作为一线治疗，其PFS显著优于索拉非尼，该结果与随机临床研究所报告的一致，进一步支持了该方案在延缓疾病进展方面的临床价值。

本研究也存在若干局限，包括依赖于社区医疗机构的电子健康记录数据，可能无法完全代表患者群体，且存在诊疗信息遗漏、部分临床变量缺失率较高等问题。然而，其涵盖全年龄段、所有保险类型患者的特点，为理解当前HCC治疗实践提供了重要补充。未来仍需进一步研究优化治疗排序策略，并探索提高二线治疗可及性的有效途径。

参考文献

Lau-Min KS, et al. JAMA Netw Open. 2025 Dec 1;8(12):e2551665. 

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