编者按

肝切除术是结直肠癌肝转移（CRLM）患者唯一的根治性治疗手段，但仅15%~20%的患者符合可切除标准。即使成功切除，仍有70%~80%的患者会出现复发，其中约半数表现为肝内复发。如何优化治疗策略以实现局部控制、改善总生存期（OS）并维持生活质量（QOL），目前仍存在诸多争议。EORTC 40983研究表明，围手术期FOLFOX方案可改善CRLM患者无进展生存期（PFS），但未能显著提升OS。对于CRLM患者，辅助化疗的应用时机与价值仍需进一步探索。

为此，JCOG0603研究应运而生。这项随机Ⅱ/Ⅲ期试验对比了肝切除术后辅助改良FOLFOX6（mFOLFOX6）方案与单纯手术的疗效与安全性。其初步结果显示，辅助化疗可将5年无病生存期（DFS）绝对值提升12.8%（50.1% vs. 37.3%），但OS数据尚不成熟。近期，Journal of Clinical Oncology杂志发表了该研究随访≥5年的更新OS结果，为临床决策提供了重要证据。本文将对该研究进行深入解读。

研究设计

JCOG0603是一项在日本46家医院开展的随机、对照、Ⅱ/Ⅲ期临床试验。患者按1:1的比例随机分配至单纯肝切除术组和辅助化疗组。单纯肝切除术组患者术后仅接受观察，直至复发；辅助化疗组患者术后56~84天内开始接受mFOLFOX6方案化疗，每2周一次，共计划12个疗程，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

Ⅲ期试验的主要终点是DFS，定义为从随机分组到复发、出现继发性癌症或任何原因死亡的时间。OS为次要终点。DFS和OS评估频率为：DFS/OS每4个月评估一次，直至第三年；之后每6个月评估一次，直至第五年；此后每年评估一次。最终OS分析计划在最后一名入组患者完成5年随访后进行。

研究结果

2007年3月~2019年1月，共纳入300例患者并随机分组：149例接受单纯肝切除术，151例接受辅助化疗。单纯肝切除术组既往接受过化疗的比例更高（26% vs. 17%）。

生存结局

对无病生存患者进行中位随访7.7年（四分位间距，6.0~10.9年）后，辅助化疗组和单纯肝切除术组分别有54例（38%）和51例（34%）患者死亡（表1）。仅有6例患者未完成5年随访（辅助化疗组1例，单纯肝切除术组5例）。辅助化疗组有10例患者，单纯肝切除术组有9例患者死于疾病进展以外的其他原因。辅助化疗组有1例死亡可能与治疗毒性相关，单纯肝切除术组有1例死亡与术后并发症相关。

表1. 各治疗组的生存和复发结果

OS：在所有随机分组的患者中，辅助化疗组和单纯肝切除术组的5年OS分别为73.4%和80.1%，7年OS分别为69.4%和72.4%（HR：1.07；95%CI：0.73~1.57；P=0.736）（表2，图1A）。在所有符合条件的患者中，辅助化疗组和单纯肝切除术组的5年OS分别为73.0%和82.0%，7年OS分别为68.8%和76.4%（HR：1.16；95%CI：0.78~1.73；P=0.468）（图1B）。两组的OS均无显著差异。

DFS：在所有随机分组的患者中，辅助化疗组和单纯肝切除术组的5年更新DFS分别为49.7%和40.5%（分层HR：0.72；95%CI：0.54~0.97，P=0.014）（表3，图1C）。在所有符合条件的患者中，辅助化疗组和单纯肝切除术组的5年更新DFS分别为49.0%和41.1%（图1D）。

表2. OS数据

表3. DFS数据

图1. 生存曲线。(A)所有随机分组患者的最终OS；(B)各治疗组中所有符合条件的患者的最终OS。(C)所有随机分组患者的更新DFS；(D)各治疗组中所有符合条件的患者的更新DFS。

辅助化疗组患者中继发性癌症发生率为13.9%，单纯肝切除术组为10.7%。DFS和OS的亚组分析显示无显著差异（图2）。

图2. DFS和OS的亚组分析。（A）DFS。（B）OS。

复发后的后续治疗方案

随访期间，辅助化疗组和单纯肝切除术组分别有73例（48%）和84例（56%）患者出现复发。辅助化疗组有34例（47%）患者出现残余肝脏复发，单纯肝切除术组有51例（61%）患者出现残余肝脏复发。非肝/肺转移的发生率分别为23%和17%；两组的肺转移发生率相似（表4）。辅助化疗组和单纯肝切除术组分别有16例（22%）和18例（21%）患者因首次复发接受了再次肝切除术。单纯肝切除术组有更多患者接受了再次手术，且复发后手术的R0~1切除率（50例患者，60%）高于辅助化疗组（36例患者，50%）。

表4. 继发性癌症和复发部位

复发后的后续化疗方案见表5。在复发后的化疗中，单纯肝切除术组采用含奥沙利铂方案的比例高出22%，而辅助化疗组采用含伊立替康方案的比例高出8%。其他方案的使用比例相似。

表5. 复发后的后续化疗

研究讨论与结论

JCOG0603是首个评估CRLM患者肝切除术后辅助双药化疗的随机对照试验。主要结果显示，术后辅助mFOLFOX6化疗改善了DFS，但导致约半数患者发生严重不良事件，且其OS获益尚不明确。随后的长期观察显示，尽管初始的DFS获益仍然存在，但在CRLM患者中，辅助mFOLFOX6化疗组与单纯肝切除术组的OS并无显著差异。这些结果表明，CRLM的围手术期化疗DFS的改善并未转化为OS获益，这与EORTC 40983试验和新的EPOC试验的结果完全一致。

有几个因素可以解释为何DFS的改善未转化为OS获益：

①该试验旨在检测DFS获益，而非OS改善。

②DFS获益可能受影像学评估偏倚影响。奥沙利铂治疗后可能引起的肝脏影像背景变化（如异质性增强），可能影响CT对复发病灶判读的敏感性。肝切除术后残余肝脏复发率较高（61% vs. 47%），但肺部复发率相似（35% vs. 36%），这提示FOLFOX方案可能改变了肝脏背景，并通过漏诊病灶而虚假地延长了DFS。另一种可能是，辅助mFOLFOX6方案可能对微小残留病灶产生了真正的疗效，从而降低了肝脏复发率。

③复发后治疗的不平衡可能影响了OS。单纯肝切除术组有更高比例的患者在复发后接受了再次切除（可能提升OS），且在复发后化疗中，该组接受含奥沙利铂方案的比例高出22%（辅助化疗组可能因前期使用而受限），而辅助化疗组接受含伊立替康方案的比例稍高。

④辅助化疗组的治疗依从性相对较低且毒性较高（方案修订前仅36%患者完成9周期化疗），这可能阻碍了DFS获益向OS获益的转化。

总之，JCOG0603的长期结果显示，对于CRLM患者，肝切除术后辅助mFOLFOX6化疗与单纯肝切除术相比，未能改善OS。考虑到其系统性毒性，这些发现表明，该方案虽可能延迟影像学复发，但并不能改善长期生存，不支持其作为可切除CRLM患者的常规术后辅助治疗方案。

参考文献：

Kanemitsu Y, et al. J Clin Oncol. 2026 Jan 21:JCO2501231.

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