肝细胞癌（HCC）是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均居高不下，严重威胁人类生命健康。中国的肝癌防控形势更为严峻，患者数量占全球总数的一半以上。近半数患者初诊时已处于中晚期，丧失了接受根治性手术切除的最佳时机。由于大多数HCC的疾病进展以肝脏为主，对肝脏病灶的局部控制需要贯穿治疗全程。经动脉化疗栓塞术（TACE）作为肝癌局部治疗的重要治疗手段，近年来取得了长足发展。尤其随着靶向与免疫治疗的发展，TACE联合靶免方案已逐步成为中晚期HCC治疗的主流方向。

作为我国介入医学领域的领军人物，中国科学院院士、东南大学附属中大医院院长滕皋军教授一直以来积极倡导并推动肝癌诊疗的多学科协作（MDT）模式，尤其强调局部介入与系统治疗的有机融合。近日，由滕皋军院士牵头，联合全国22家中心共同开展的TACE联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼对比TACE治疗不可切除HCC的CHANCE2005/CARES-005研究正式在线发表于国际临床肿瘤学领域顶级权威期刊Journal of Clinical Oncology。这是该研究精彩亮相2025年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）后，再次获国际医学界高度认可。这不仅标志着这一中国本土创新方案赢得了国际学术界的广泛认可，也为介入治疗联合靶向免疫治疗在不可切除肝细胞癌中的应用奠定了坚实的基础。

破局之策：TACE联合靶免药物，探索不可切除HCC治疗新循证

二十余年来，TACE一直是中期HCC患者的标准治疗，并在真实世界实践中广泛应用于不可切除HCC，包括无肝外转移的晚期患者。然而，在疾病进程中，TACE术后复发或进展在所难免，患者5年生存率仅为26%~35%，这凸显了对新型治疗策略的迫切需求。

TACE诱导的肿瘤坏死可促进肿瘤新抗原释放并激活抗肿瘤免疫应答，但同时也会营造缺氧微环境，促进残存肿瘤内血管新生及血管内皮生长因子表达上调。抗血管生成药物可使肿瘤异常血管正常化并改善肿瘤微环境的免疫抑制状态，来增强抗肿瘤免疫力。这些潜在的机制表明，将TACE与免疫检查点抑制剂（ICIs）和抗血管生成药物联合应用具有可行性。

卡瑞利珠单抗是一种人源化抗PD-1单克隆抗体，而阿帕替尼是一种选择性VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂。基于CARES-310研究的阳性结果，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼已在中国获批用于晚期HCC的一线治疗。回顾性研究亦提示，该全身治疗方案与TACE联合应用具有可行性，相较于单纯TACE治疗可改善中位总生存期（OS）。

为进一步验证这一联合策略在更广泛人群中的价值，滕皋军院士牵头，联合全国22家中心共同开展了CHANCE2005/CARES-005研究，旨在比较TACE联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼与单纯TACE在不可切除HCC患者中的疗效与安全性，以期为介入联合靶免治疗在肝癌领域的临床应用提供更高级别的循证医学证据。

多维设计：多中心Ⅱ期研究分层设组，以“组合标准”PFS为核心评估联合与单用疗效

CHANCE-2005/CARES-005研究是一项在中国22个中心开展的多中心、随机、开放标签、Ⅱ期研究。研究纳入不可切除HCC（巴塞罗那临床肝癌分期A~C期，且无肝外转移）且肝功能为Child-Pugh A级的患者，根据大血管侵犯情况、既往酪氨酸激酶抑制剂治疗情况以及既往TACE治疗次数进行分层，按1:1的比例随机分组分别接受TACE联合卡瑞利珠单抗（200 mg，每3周一次）和阿帕替尼（250 mg，每日一次）治疗（TACE-C-R组），或单纯TACE治疗（TACE组）。

研

究主要终点是依据组合标准判定的无进展生存期（PFS）（组合标准包括：根据《肝癌疗效评价标准（修订版）》第5版[RECICL 5]判定为疾病进展、TACE术后1周内肝功能恶化至Child-Pugh C级，或TACE治疗失败或出现难治性情况）。次要终点包括：依据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）判定的PFS；至TACE无法继续治疗的疾病进展时间（TTUP）；OS；根据RECICL 5和mRECIST分别评估的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）；缓解持续时间（DoR）；以及安全性。

联合制胜：TACE-C-R方案实现PFS显著改善、肿瘤深度缓解，安全性谱清晰可管理

2020年12月28日至2023年10月29日期间，共200例患者（每组各100例）被随机分配（意向治疗人群）。其中，TACE-C-R组有1例患者、TACE组有2例患者未接受治疗，另外TACE-C-R组有5例患者仅接受了TACE治疗。最终安全性分析共纳入94例TACE-C-R治疗患者和103例TACE治疗患者。200例患者的中位年龄为58岁，且大多数（87%）为男性。两组间的基线特征均衡。截至数据截止日期（2024年10月16日），中位随访时间为14.3个月。TACE-C-R组与TACE组分别仍有25例（25%）和8例（8%）患者在接受治疗。

PFS显著改善，各亚组获益广泛一致：根据组合标准共发生130例PFS事件，根据改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）共发生136例PFS事件。主要终点分析显示，ACE-C-R组的中位PFS显著优于TACE组，显著降低疾病进展或死亡风险66%（10.8个月 vs. 3.2个月，HR=0.34，95%CI：0.24~0.50，P<0.001）（图1A）。按mRECIST标准评估的PFS结果与此一致（8.8个月 vs. 3.1个月，HR=0.43，95%CI：0.30~0.62，P<0.001）（图2A）。PFS事后亚组分析显示，各亚组均呈现出有利于TACE-C-R的一致趋势（图1B）。排除所有既往接受过抗肿瘤治疗患者的事后分析结果亦与主要分析一致。此外，TACE-C-R组的中位TTUP显著延长（13.7个月 vs. 3.9个月）。

图1. 基于组合标准评估的（A）总人群与（B）事后亚组的PFS

图2. 根据mRECIST标准评估的（A）PFS和（B）OS的Kaplan-Meier曲线

OS呈现延长趋势，需进一步随访验证：共发生90例死亡事件。TACE-C-R组的中位OS为24.0个月，TACE组为21.5个月（HR=0.87，95%CI：0.57~1.32）（图2B）。尽管OS差异尚未达到统计学显著性，但TACE-C-R组显示出数值上的生存优势，有待长期随访进一步验证。值得注意的是，TACE组中根据组合标准判定进展后有49例（75%）患者交叉至TACE-C-R组接受治疗，这可能稀释了组间OS差异，有待长期随访进一步验证。

肿瘤应答显著提升，缓解更为持久：根据RECICL 5标准，TACE-C-R组的ORR和DCR均显著优于TACE组（ORR：65% vs. 29%；DCR：87% vs. 63%）。自RECICL 5评估达到缓解至组合标准判定疾病进展或死亡的中位DoR在TACE-C-R组为11.4个月，显著长于TACE组的6.9个月。根据mRECIST标准评估的肿瘤应答结果与上述趋势一致：TACE-C-R组的ORR为61%，TACE组为29%；中位DoR分别为7.6个月和4.7个月；DCR分别为85%和58%。

安全性可控，不良事件可管理：TACE-C-R组的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为99%，TACE组为66%，其中两组≥3级TRAEs发生率分别为74%和22%。TACE-C-R组最常见的≥3级TRAEs包括，天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、高血压和血小板计数降低；TACE组最常见的为ALT升高和AST升高。严重TRAEs发生率在TACE-C-R组为31%，TACE组为3%。因TRAEs导致卡瑞利珠单抗停用、阿帕替尼停用、两药同时停用的比例分别为9%、13%和6%，TACE-C-R组有19%的患者因TRAEs减少阿帕替尼剂量。免疫相关不良事件发生率在TACE-C-R组为23%，TACE组为1%，其中两组≥3级事件发生率分别为12%和1%。TACE-C-R组最常见的≥3级免疫相关不良事件为反应性皮肤毛细血管内皮增生症。

小结与讨论

本研究证实，在不可切除HCC患者中，TACE联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼相较于单纯TACE治疗，显著改善了PFS（中位PFS延长7.6个月，疾病进展风险降低66%），同时显著提升了ORR和DCR，并延长了DoR。各亚组分析结果一致支持该联合方案的获益趋势。尽管OS差异尚未达到统计学显著性，但TACE-C-R组显示出数值上的生存优势，且TACE组中高达75%的进展患者后续交叉接受TACE-C-R方案，可能稀释了OS的组间差异，有待长期随访进一步确证。

安全性方面，联合治疗组TRAEs发生率虽高于单纯TACE组，但以AST/ALT升高、高血压、血小板减少等为主，未发生新的安全性信号。在临床实践中，通过MDT协作，建立规范化的不良反应监测与早期干预机制，能够有效地将这些风险控制在可接受的范围内，从而保障治疗的连续性与患者的依从性。

综上，TACE联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼有望为不可切除HCC患者提供一种疗效显著且安全性可管理的新治疗策略。该联合方案通过局部治疗与全身免疫调节及抗血管生成的协同作用，有效抑制肿瘤进展，为后续研究及临床实践提供了有力依据。目前OS数据仍在持续随访中，最终结果将为该策略的长期价值提供更完整的证据支撑。

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