编者按

近日，英国药品与医疗产品监管局（MHRA）正式批准双特异性抗体药物zanidatamab，用于治疗HER2高表达（免疫组化3+）且既往至少接受过一种系统治疗后疾病进展的晚期胆道癌成人患者，该批准主要基于关键单臂Ⅱb期试验HERIZON-BTC-01的积极结果。该研究显示，在此类经治患者中，zanidatamab治疗后药物客观缓解率（ORR）超过40%，且安全性可控。这为缺乏有效疗法的晚期胆道癌患者提供了新的精准治疗选择。本文将对该试验的核心数据进行进一步解读，并详细介绍该药物的作用机制、用法用量及临床适用人群，为相关领域工作者提供参考。


图片来自MHRA官网

MHRA批准zanidatamab用于治疗胆道癌

MHRA于2026年2月19日批准zanidatamab用于治疗成人晚期胆道癌患者。该疗法通过国际认可程序 (IRP) 获得批准，参考其他受信任监管机构的审评决定进行授权。本次授权适用于肿瘤显示HER2高表达（免疫组化3+），且在接受至少一种既往系统治疗后疾病进展的患者。该疗法旨在满足无法切除或转移性疾病患者（手术已不再可行）的未满足医疗需求[1,2]。此前（2024年11月20日），美国食品药品监督管理局（FDA）已加速批准zanidatamab作为单药，用于既往接受过治疗的、不可切除或转移性HER2阳性胆道恶性肿瘤（BTC）患者[3]。FDA与MHRA的批准均基于HERIZON-BTC-01 Ⅱb期试验的数据。

Zanidatamab是一种双特异性抗体，采用双重结合策略，可与HER2蛋白上的两个不重叠位点结合。这种机制可增强受体内化和效应细胞募集，从而提高对HER2高表达肿瘤细胞的靶向性。Zanidatamab通过静脉输注给药，每2周一次，剂量为20 mg/kg。

HERIZON-BTC-01 Ⅱb期试验介绍

研究背景

胆道癌（包括胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌）占成人恶性肿瘤的比例不足1%。多数患者确诊时已处于不可治愈的局部晚期或转移性疾病阶段，其中区域性疾病患者的5年总生存率（OS）为19.1%，而远处转移患者仅为3.0%。胆道癌一线标准治疗方案为顺铂联合吉西他滨，或在此基础上联合度伐利尤单抗，中位OS约为12.8个月。后线治疗的疗效有限，传统细胞毒性化疗的中位OS约为6.2~8.6个月，且ORR常低于15%，因此后线治疗存在显著的未满足需求。

分子谱分析显示，胆道癌患者中存在一定比例的HER2异常：胆囊癌中约为19.1%~31.3%，肝外胆管癌中约为17.4%~18.5%，肝内胆管癌中约为3.7%~4.8%。早期小样本研究提示，靶向HER2可能为这类患者带来临床获益。

临床前研究表明，Zanidatamab在HER2驱动肿瘤中显示出优于曲妥珠单抗单药及曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的抗肿瘤活性。一项Ⅰ期研究也证实了其在多种HER2表达或扩增肿瘤中的可控安全性与抗肿瘤活性，其中胆道癌队列的确认ORR达到38%。HERIZON-BTC-01试验旨在进一步验证Zanidatamab治疗HER2扩增胆道癌患者的有效性。

研究设计

HERIZON-BTC-01是一项全球性、多中心、单臂Ⅱb期试验，旨在评估Zanidatamab在既往接受过吉西他滨类药物治疗后进展的HER2扩增、不可切除、局部晚期或转移性胆道癌患者中的疗效。该研究在北美、南美、亚洲和欧洲9个国家的32个中心开展。入组患者需年满18岁，经中心实验室原位杂交确诊为HER2扩增，至少有一个可测量病灶（实体瘤疗效评估标准[RECIST]1.1版），且ECOG体能状态评分为0或1。根据HER2免疫组化评分，患者被分为两个队列：队列1（IHC 2+或3+，定义为HER2阳性）和队列2（IHC 0或1+）。所有患者接受Zanidatamab 20 mg/kg静脉输注，每2周一次。主要终点为由独立中心审查（BICR）评估的队列1确认的ORR。所有接受过至少一剂研究药物的患者均纳入抗肿瘤活性和安全性分析。

研究结果

2020年9月15日~2022年3月16日，HERIZON-BTC-01研究共纳入87例患者：其中80例为队列1（45例[56%]为女性，35例[44%]为男性；52例[65%]为亚裔；中位年龄为64岁[四分位距58~70岁]）。7例为队列2（5例[71%]为男性，2例[29%]为女性；5例[71%]为亚裔；中位年龄为62岁[四分位距58~77岁]）。至数据截止日期（2022年10月10日），18例（21%）患者（队列1中17例，队列2中1例）仍在接受zanidatamab治疗；69例（79%）患者停止治疗（其中64例[74%]患者出现影像学进展）。中位随访时间为12.4个月（四分位间距9.4~17.2个月）。

BICR在33名患者（41.3%；95%CI：30.4~52.8）中观察到确认的ORR，包括1例确认的完全缓解和32例确认的部分缓解（表1）。基于BICR，首次至确认的中位缓解时间为1.8个月（IQR 1.7~2.0；范围1.6~5.5），其中25例（76%）缓解出现在治疗开始后的第一次肿瘤评估中。BICR显示22名患者疾病稳定。大多数（54名[68%]患者）测量到的肿瘤负荷有所减少（图1）。研究者评估的缓解与BICR审查的结果一致（表1）。

表1. 队列1（HER2阳性）中BICR和研究者评估的缓解情况



图1. 队列1（HER2阳性）中，BICR根据RECIST（1.1版）评估靶病灶缩小

队列1中33名确认ORR患者的缓解持续时间中位数为12.9个月（95%CI：6.0~不可估计；范围1.5~16.9+），其中16名（49%）患者在数据截止时缓解仍在持续。在队列2中未观察到经zanidatamab治疗后缓解。

预设亚组分析中的缓解与队列1中的主要分析结果一致（图2）。一项事后分析显示，在接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗的21名患者中，9名（43%[95%CI：22~66]）获得确认缓解。


图2. 根据BICR，队列1（HER2阳性）各亚组的ORR

根据BICR，队列1的中位无进展生存期（PFS）为5.5个月（95%CI：3.7~7.2；范围0.3~18.5+；表1）。队列1的9个月OS率为69.9%（95%CI：57.8~79.1）；数据截止时中位OS数据尚未成熟。截至数据截止时，32名患者死亡。对于队列2，中位PFS为1.9个月（95%CI：1.2~不可估计），中位OS为5.5个月（95%CI：1.2~10.1）。

87名接受zanidatamab治疗的患者中，84名（97%）至少发生一次治疗中出现的不良事件，63名（72%）患者至少发生一次研究者认为与zanidatamab治疗相关不良事件（TEAE）。最常见的TEAE（发生率>10%）是腹泻（32名[37%]患者）和输注相关反应（29名[33%]；表2）。大多数（38例中的32例[84%]）治疗相关性腹泻为1级或2级事件。16名（18%）患者发生3级TEAE；其中腹泻（4名[5%]患者）、射血分数降低（3名[3%]）和贫血（2名[2%]）发生在超过一名患者中。未报告4级或5级TEAE。

表2. 治疗相关不良事件（n=87）


研究结论

HERIZON-BTC-01是迄今为止在HER2扩增胆道癌领域报告的最大规模临床试验。针对HER2阳性肿瘤患者，经BICR审查的确认ORR为41.3%（95%CI：30.4~52.8）。研究显示，zanidatamab在HER2阳性胆道癌患者中具有良好的抗肿瘤活性，表现为起效迅速、缓解持久，同时安全性特征良好。这些数据支持该药物作为一线吉西他滨为基础治疗方案失败后的一种新型靶向治疗选择，进一步拓展了精准医学在胆道癌治疗中的应用范围。

目前，zanidatamab联合标准一线顺铂-吉西他滨方案治疗HER2阳性胆道癌的相关研究正在推进中（临床试验编号：NCT03929666）。此外，该药物也在其他HER2表达实体瘤中进行评估，包括一项针对胃食管腺癌一线治疗的3期临床试验（NCT05152147）[4]。

MHRA医疗质量与准入临时执行主任Julian Beach表示

Zanidatamab为HER2高水平、既往接受过治疗后疾病进展的成年晚期胆道癌患者提供了一种新的治疗选择。此次批准体现了MHRA致力于确保患者在存在未满足的临床需求时能够获得安全有效的药物的承诺。与所有获批药物一样，MHRA将继续监测Zanidatamab在更广泛使用过程中的安全性和有效性[2]。

参考文献：
[1]https://www.medscape.com/viewarticle/her2-therapy-biliary-cancer-approved-uk-regulator-2026a10005eh.
[2]https://www.gov.uk/government/news/mhra-approves-zanidatamab-ziihera-for-the-treatment-of-biliary-tract-cancer.
[3]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-zanidatamab-hrii-previously-treated-unresectable-or-metastatic-her2.
[4]Harding JJ, et al. Lancet Oncol. 2023 Jul;24(7):772-782.

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