目前，对于RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者，一线标准治疗方案仍为在氟尿嘧啶、亚叶酸钙联合奥沙利铂（FOLFOX）或联合伊立替康（FOLFIRI）的基础上联合抗EGFR抗体。近年来，尽管氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康（FOLFOXIRI）联合贝伐珠单抗可作为潜在的强化一线治疗选择，但目前尚无证据支持FOLFOXIRI方案与抗EGFR抗体的联合应用。

TRIPLETE研究是首个旨在探索改良FOLFOXIRI（mFOLFOXIRI）联合帕尼单抗与改良FOLFOX（mFOLFOX）联合帕尼单抗在不可切除RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者中疗效差异的Ⅲ期随机对照研究。在初次分析中，该研究未能达到以客观缓解率（ORR）为主要终点的预设目标，且无进展生存期（PFS）、早期肿瘤缩小（ETS）、缓解持续时间（DoR）以及完全切除（R0）率等次要终点亦未见显著改善，同时胃肠道不良事件发生率有所增加。

近期，该研究报告了最终总生存期（OS）数据及其他终点的更新结果，以进一步评估mFOLFOXIRI联合帕尼单抗在此类患者中的长期疗效与安全性。

研究一览

研究方法：TRIPLETE为一项在意大利57个中心开展的前瞻性、开放标签、随机、由研究者发起的Ⅲ期研究。患者依据以下三个因素进行分层：ECOG体能状态评分（0~1分 vs. 2分）、原发肿瘤部位（右侧 vs. 左侧），以及是否为仅肝转移（是 vs. 否），随后按1:1的比例随机分配至对照组（mFOLFOX联合帕尼单抗）或试验组（mFOLFOXIRI联合帕尼单抗）。

主要终点是ORR，采用意向性治疗（ITT）原则进行分析，并使用χ2检验和比值比（OR）及其95%置信区间（CI）进行组间比较。随机分配432例患者，计算得出在双侧χ2检验异质性、显著性水平为0.05时，检测到试验组ORR为75% vs. 对照组为60%的效力为90%。次要终点包括OS（从随机分配到因任何原因死亡的时间）、PFS、ETS、DoR、转移灶R0切除率和安全性。对于接受R0二次手术的患者，报告无复发生存期（RFS）和术后OS（从手术切除到死亡的时间）。此外，还描述了两组在首次疾病进展后的疾病进展后生存期（PPS，从首次疾病进展到因任何原因死亡的时间）、全身治疗和非姑息性局部区域干预措施。PPS、RFS和术后OS不属于初始统计分析计划的一部分，但进行了回顾性评估以解释OS结果。

采用Kaplan-Meier法计算生存曲线，并使用log-rank检验进行比较；ORR、PFS和OS分析按随机分配时的相同因素进行分层。统计分析使用SAS软件9.4版（SAS Institute Inc，北卡罗来纳州卡里市）进行。

研究结果：在ITT人群中，435例患者被随机分配至对照组（N=217）和试验组（N=218）。

截至数据截止日期（2024年12月20日），中位随访时间为60.2个月，报告了292例（67%，对照组/试验组：71%/63%）死亡和391例（90%，对照组/试验组：90%/90%）PFS事件。

试验组和对照组的中位OS分别为41.1个月和33.3个月（HR=0.79，95%CI：0.63~0.99，P=0.049）（图1A）。亚组分析显示，治疗获益在各预设亚组中保持一致，未观察到显著的交互作用（图1B）。

图1. ITT人群中按治疗组划分的OS Kaplan-Meier估计曲线（A）；关键临床与分子亚组中治疗对OS影响的森林图（B）

试验组和对照组的ORR分别为75%和78%（OR=0.84，95%CI：0.54~1.31，P=0.442）。调整分层因素后差异仍不显著（OR=0.80，95%CI：0.51~1.26，P=0.339）。其他次要终点的更新结果与先前报告的结果无差异（表1、2）。

表1. ITT人群疗效结果

表2. 一线治疗期间全因不良事件

此外，在接受二次R0手术的患者中，两组在RFS（HR=0.82，95%CI：0.55~1.23，P=0.339）和术后OS（HR=0.64，95%CI：0.37~1.11，P=0.112）方面的差异无统计学意义（图2A、2B）。

图2. 接受二次R0手术患者的RFS（A）与切除后OS（B）的Kaplan-Meier估计曲线

在首次疾病进展时仍存活的365例患者中，试验组（N=180）和对照组（N=185）的进展后中位PPS分别为24.6个月和17.7个月（HR=0.79，95%CI：0.62~1.01，P=0.062）（图3）。两组中接受后续线治疗（对照组/试验组二线治疗比例：73%/71%；三线治疗比例：51%/49%；四线治疗比例：31%/32%）（图3）以及非姑息性局部区域治疗（对照组/试验组比例均为16%）的患者比例相近（图4）。

图3. ITT人群进展后生存期Kaplan-Meier估计曲线

图4. 一线治疗后疾病进展的后续治疗方案：漏斗图展示对照组（A）和试验组（B）的治疗序列。左侧百分比为接受二线、三线及四线治疗的患者数占各治疗组总入组人数的比例；右侧百分比为分别在一线、二线及三线疾病进展时存活的患者中，接受后续治疗的患者比例。桑基图展示对照组（C）与试验组（D）在不同治疗线序中接受各类全身治疗的患者比例

值得注意的是，在疾病进展后接受全身治疗的患者中，对照组患者更频繁地接受伊立替康（91% vs. 79%，P=0.007）和抗血管生成药物（80% vs. 63%，P=0.001）治疗，而接受奥沙利铂的频率较低（35% vs. 47%，P=0.039）。两组在接受瑞戈非尼（25% vs. 30%，P=0.448）、曲氟尿苷/替吡嘧啶（40% vs. 43%，P=0.647）和抗EGFR再治疗（48% vs. 53%，P=0.367）方面无差异。尽管在首次疾病进展后，试验组接受基于抗EGFR治疗的患者比例更高（20% vs. 31%，P=0.031），但在至少接受过一次非抗EGFR的干预治疗后，两组在抗EGFR再治疗方面无显著差异（27% vs. 33%，P=0.262）。

研究小结与讨论

在长达5年的延长随访中，Ⅲ期TRIPLETE研究为OS获益提供了证据：对于不可切除的RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者，与mFOLFOX联合帕尼单抗方案相比，一线采用mFOLFOXIRI联合帕尼单抗方案可带来OS获益。OS的改善具有统计学显著性和临床意义，中位OS持续时间绝对增加7.8个月，试验组中位OS达到41.1个月，且在所有研究亚组中，mFOLFOXIRI联合帕尼单抗均显示出一致的OS获益。基于ORR、DoR、ETS、PFS和R0切除率均无显著差异，其OS获益结果出乎意料。显然，由于RFS和切除后OS无差异，并非是因为试验组接受根治性切除术患者的临床结局优于对照组。对进展后治疗的分析表明，尽管试验组在PPS上观察到获益趋势，但两组在后续治疗线数、局部干预比例及大多数具体治疗方案上的微小差异，均不足以完全解释观察到的OS差异。研究者推测，试验组患者可能在疾病进展时肿瘤负荷更低。此外，该联合治疗方案的毒性代价不容忽视。TRIPLETE研究证实，即使采用剂量调整的mFOLFOXIRI方案，试验组3级或4级不良事件，尤其是腹泻（对照组/试验组发生率为8%/25%）的发生率仍较高。

总之，对于体能状态良好的RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者，mFOLFOXIRI联合帕尼单抗方案作为一种有效治疗方案值得重新考虑。未来应着重减轻治疗毒性，并通过汇总现有数据来更好地评估总体获益。

参考文献

Conca V, et al. J Clin Oncol. 2026 Jan 8:JCO2501337. 

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