免疫检查点抑制剂的问世，深刻改变了肿瘤治疗的格局。然而，在上消化道恶性肿瘤领域，其整体疗效的提升仍相对有限。临床获益目前主要集中在微卫星高度不稳定（MSI-H）和PD-L1阳性等特定人群，且即便在这些经生物标志物筛选的患者中，仍有相当一部分患者会出现早期复发或治疗无应答。因此，探索新型免疫靶点以突破现有疗效瓶颈，已成为该领域亟待解决的关键问题。

自2009年首次发现T细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域（TIGIT）这一新型免疫检查点分子以来，其已逐渐成为备受关注的新型免疫抑制性受体之一。近年来，TIGIT作为克服消化道肿瘤免疫耐药的热门靶点，相关研究持续升温。在此背景下，本文将从TIGIT的生物学基础、临床研究进展及未来发展方向等角度展开，系统阐述其在上消化道肿瘤免疫治疗领域的研究进展与应用前景，以期为该领域的临床实践提供参考。

TIGIT作用机制解析：从免疫抑制轴到联合治疗潜力

上消化道腺癌具有高度免疫抵抗性的肿瘤微环境特征，其表现为基质致密、存在具有免疫抑制作用的髓系细胞和调节性细胞群体，以及效应性T细胞浸润稀少。即便是免疫原性相对更强的食管鳞状细胞癌，在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗时，也仅显示出有限的临床获益。

为克服这些根深蒂固的免疫屏障，当前研究重点正逐步转向下一代免疫检查点，其中TIGIT备受瞩目。TIGIT是一种表达于活化T细胞和NK细胞上的共抑制受体，可与肿瘤细胞及抗原提呈细胞上的配体CD155（PVR）和CD112结合。通过与共刺激受体CD226竞争性结合，TIGIT的激活会抑制T细胞增殖、细胞因子产生和细胞毒性功能。在上消化道癌症中，TIGIT常与PD-1在肿瘤浸润淋巴细胞上共表达，加剧T细胞耗竭并促进免疫逃逸。其配体CD155在胃癌、食管癌和肝细胞癌的上皮和基质肿瘤组分中常过表达，从而放大局部免疫抑制。综上，TIGIT-CD155信号轴是造成许多上消化道肿瘤呈现免疫“冷”表型的重要因素。

临床前模型研究表明，与单独使用PD-1抑制剂相比，联合阻断TIGIT和PD-1可恢复T细胞和NK细胞的效应功能，增强干扰素-γ信号传导，并产生更强的抗肿瘤反应。因此，靶向TIGIT被视为扩大免疫疗法在上消化道癌症中适用范围的重要战略方向，目前已有多个临床研究正在探索这一检查点联合策略。

TIGIT临床研究进展：从早期希望到Ⅲ期挑战

尽管早期研发热情高涨，但TIGIT抑制剂的临床获益尚未在关键Ⅲ期研究中得到明确证实。虽然Ⅱ期初步研究数据显示，其在包括胃癌、食管癌和肝细胞癌在内的多种肿瘤类型中具有令人鼓舞的活性，但这些积极信号迄今尚未能在大型随机对照研究中转化为明确的生存获益。

在胃癌领域，最受关注的早期信号来自EDGE-Gastric研究A1组。该组针对未经治疗、HER2阴性胃/胃食管结合部腺癌及食管腺癌患者采用Domvanalimab（抗TIGIT单抗）联合Zimberelimab（抗PD-1单抗）及FOLFOX化疗方案进行治疗，结果显示总体缓解率达59%，中位总生存期接近27个月。尽管这些结果相较于CheckMate-649、KEYNOTE-859和RATIONALE-305等研究的历史数据具有优势，但由于该研究为单臂设计且患者队列规模有限，仍需谨慎对待。

在晚期食管癌中，Ⅰb/Ⅱ期MORPHEUS-EC研究显示，在阿替利珠单抗联合化疗的基础上加用Tiragolumab（抗TIGIT单抗）可带来递增获益：总体缓解率从单纯化疗组的48%提高至化疗联合阿替利珠单抗组的54%，并进一步增至TIGIT三联方案的68%；中位无进展生存期也相应地从4.1个月延长至6.8个月和6.9个月。随后，全球性的Ⅲ期SKYSCRAPER-08研究进一步拓展了这一治疗策略。结果显示，与单纯化疗相比，联合方案可显著改善患者的无进展生存期和总生存期。然而，由于缺乏阿替利珠单抗单独治疗组，Tiragolumab的实际贡献仍不明确。与此同时，评估阿替利珠单抗联合或不联合Tiragolumab作为局部晚期食管鳞状细胞癌根治性放化疗后维持治疗方案的SKYSCRAPER-07研究未能显示在PD-L1抑制剂基础上进一步联合Tiragolumab可带来额外获益。

在肝细胞癌领域，早期的希望也已破灭。Ⅰ/Ⅱ期MORPHEUS-LIVER研究曾报告Tiragolumab联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗具有显著疗效，但Ⅲ期IMbrave-152/SKYSCRAPER-14研究未能证实其在生存期或缓解率方面的任何优势，这可能反映了Ⅱ期研究中效应量被高估，Ⅱ期研究中对照组预后异常差，以及肝脏独特的免疫微环境。这凸显了将早期免疫信号转化为可重复结果的挑战性。

综上所述，这些研究反映了TIGIT领域的一个普遍模式：Ⅱ期研究中展现的强大活性，尚未在Ⅲ期研究中获得成功。尽管其生物学机制仍具吸引力，但真正的临床影响将取决于旨在阐明TIGIT阻断是否能实质性扩展PD-1/PD-L1基础治疗适用范围的大型随机试验的后续数据。

下一代策略：双特异性抗体、治疗前移与精准筛选

TIGIT相关Ⅲ期临床研究数据的负面浪潮已迫使人们对TIGIT的研发思路进行重新评估。当前，该领域正从广泛布局的晚期治疗，转向更为精准和精细化的策略，以期重新确立TIGIT在上消化道恶性肿瘤治疗中的地位。

策略一：双特异性抗体的创新迭代

最具前景的方向之一是开发旨在优化协同效应的双特异性抗体，如PD-1/TIGIT双抗Rilvegostomig。ARTEMIDE-Gastric-01研究正在探索Rilvegostomig联合德曲妥珠单抗或曲妥珠单抗加化疗在HER2阳性胃/胃食管结合部腺癌的一线治疗中的潜力。其他ARTEMIDE系列研究已扩展至肝细胞癌（评估Rilvegostomig联合或不联合曲美木单抗及贝伐珠单抗）和胆道癌（包括评估Rilvegostomig联合辅助化疗对比单独化疗的疗效，以及在晚期HER2阳性患者中探索Rilvegostomig联合德曲妥珠单抗的方案）。

策略二：治疗线数的前移与精准人群的筛选

与此同时，研究人员正将TIGIT阻断策略推向更早期、免疫反应可能更强的治疗场景。例如，ZODIAC研究正在评估一种围手术期免化疗策略，即使用Zimberelimab联合或不联合Domvanalimab用于治疗可切除的、MSI-H/dMMR型胃及胃食管癌的疗效。

策略三：预测性生物标志物的深度挖掘

然而，要使TIGIT疗法真正站稳脚跟，发现可靠的预测性生物标志物至关重要。迄今为止，PD-L1、TIGIT或CD155的表达水平未能一致地预测治疗反应。因此，新兴的研究方向正转向免疫再激活的动态标志物、T细胞耗竭特征、干扰素-γ活性以及T细胞受体克隆性等，这些指标正在通过EDGE、ZODIAC和ARTEMIDE等项目中的多组学相关性分析进行积极探索。

此外，还有一个结构性问题值得关注：当前研发中的Domvanalimab和Rilvegostomig均为Fc沉默抗体，旨在避免抗体依赖性细胞毒性。虽然这可能降低毒性，但也可能削弱免疫激活作用，尤其是在富含髓系细胞的肿瘤微环境中。具有完整Fc功能的抗体是否能解锁更深层的疗效，仍有待观察。

小结与讨论

总的来说，TIGIT参与了一个复杂的调控网络。要实现真正的免疫重建，可能需要更广泛、整合性的检查点调节策略，即联合TIGIT、PD-1、CTLA-4及其他靶点，并将治疗聚焦于免疫活性较强的特定情境，例如dMMR型疾病或围手术期等阶段。虽然在未经选择的晚期后线患者中，TIGIT抑制剂的疗效迄今令人失望，但未来凭借更精巧的研究设计、更深入的生物标志物洞察以及双特异性抗体等创新药物的开发，TIGIT仍有望成为破解上消化道癌症免疫治疗困局的关键拼图。

参考文献
https://dailynews.ascopubs.org/do/next-generation-immune-checkpoint-inhibitors-upper-gastrointestinal-cancers-role-tigit

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