编者按

胃和胃食管结合部（G/EGJ）腺癌进展迅速，常预后不良，已成为全球癌症防治的重大挑战。围术期策略，特别是新辅助治疗，已成为提升G/EGJ患者远期生存的研究焦点。然而，传统新辅助化疗的疗效已遇瓶颈，提示单一化疗模式难以满足临床需求。近年来，免疫检查点抑制剂虽为胃癌新辅助治疗带来新希望，但其疗效仍高度依赖程序性死亡配体1（PD-L1）表达、错配修复（MMR）状态等生物标志物，大量PD-L1低表达患者仍缺乏有效治疗手段。

在此背景下，通过调节肿瘤免疫微环境以扩大免疫治疗获益、降低治疗毒性，成为重要研究方向。胸腺法新（Thymalfasin）是一种具有免疫调节活性的合成多肽，临床前及回顾性研究提示其可能增强免疫疗效、减轻不良事件。然而，胸腺法新联合新辅助免疫化疗在局部晚期G/EGJ腺癌中的疗效与安全性，此前尚缺乏前瞻性临床研究证据。为此，南京医科大学第一附属医院徐皓教授团队开展了名为GATES的Ⅱ期临床试验，旨在评估“斯鲁利单抗（抗PD-1单抗）+SOX化疗+胸腺法新”三联新辅助方案的治疗潜力，并探索其对外周免疫系统的影响。该研究结果近日发表于BMC Medicine杂志，本文将对核心数据进行系统解读。



研究设计

GATES试验是一项在南京医科大学第一附属医院开展的前瞻性、单臂、Ⅱ期临床研究，旨在评估斯鲁利单抗、胸腺法新联合SOX化疗新辅助治疗局部晚期G/EGJ腺癌的疗效与安全性。入组标准：年龄18~75岁，经病理确诊为HER2阴性、临床分期为Ⅲ期（cT3-4aN1-3M0）的腺癌患者，ECOG评分0~1，具有可测量病灶，且器官功能基本正常。

治疗方案：患者接受3个周期（每21天为1周期）的新辅助治疗，具体包括：

斯鲁利单抗300 mg*，静脉注射，第1天；

胸腺法新4.8 mg，皮下注射，每周两次（第1、4天）；

奥沙利铂130 mg/m2，静脉注射，第1天；

S-1，口服，每日两次，第1~14天（剂量根据体表面积调整）。

主要终点是病理完全缓解（pCR）率，次要终点包括主要病理缓解率（MPR，≤10%残余存活肿瘤）、降期率、R0切除率、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无复发生存期（RFS）等。安全性终点包括治疗期间出现的不良事件（TEAEs）、免疫相关不良事件（irAEs）。中位随访时间为14.0个月（范围10.0~17.2个月）。

研究结果

患者基线特征：2024年6~12月，共筛查32例患者，其中30例符合入组条件。中位年龄65.5岁，66.7%为胃原发肿瘤，33.3%为EGJ肿瘤。中位肿瘤大小5.0 cm。93.3%为错配修复正常（pMMR），仅6.7%为错配修复缺陷（dMMR）。PD-L1联合阳性评分（CPS）分布：＜1占36.7%，1~5占23.3%，≥5占40.0%。

治疗反应：三联方案pCR达30.0%、MPR达56.7%、ORR达73.3%

病理学评估结果：9例患者（30.0%）达到pCR（ypT0N0M0），17例患者（56.7%）达到MPR。尤为突出的是，19例患者（63.3%,95%CI：45.0~81.6）实现术后淋巴结病理阴性（ypN0），提示该方案在清除原发灶及淋巴结转移方面均具有显著效果（表1）。

影像学评估结果：根据RECIST 1.1标准进行的影像学评估结果显示（表1），在接受评估的30例患者中，3例（10.0%）达到完全缓解（CR），19例（63.3%）达到部分缓解（PR），7例（23.3%）疾病稳定（SD），无疾病进展（PD）病例。另有1例患者因仅接受1周期治疗后即行手术而未进行影像学评估。总体ORR达73.3%（95%CI：56.5~90.1），DCR达100%。

表1. 疗效分析


手术结果：全部患者均成功实施R0切除的微创手术（腹腔镜或机器人辅助）。具体术式包括：全胃切除术15例（50.0%）、远端胃切除术13例（43.3%）、近端胃切除术2例（6.7%）。中位清扫淋巴结数目为52枚（IQR：38~61.8），中位术中失血量50 ml（IQR：30~65 ml），中位手术时间206分钟（IQR：177~226分钟），术后中位住院时间7天（IQR：5~8天）。围手术期并发症发生率为10.0%（3/30），包括Ⅱ级肺部感染、Ⅱ级胸腔积液及Ⅲb级胃肠道瘘（需再次手术）各1例，无围手术期死亡。

PD-L1表达亚组分析：病理缓解与PD-L1表达（CPS）的相关性分析显示，在PD-L1 CPS<1的pMMR患者中，pCR率仍达18.2%（2/11）；在CPS≥1的患者中，pCR率为36.8%（7/19），两组间差异无统计学意义（P=0.419）（图1）。CPS<1、CPS 1~5及CPS≥5亚组中MPR率分别为63.6%（7/11）、71.4%（5/7）及41.7%（5/12），组间亦无显著差异（P=0.379）。淋巴结降期（ypN0）率在三个CPS亚组中分别为63.6%、71.4%与58.3%，未呈现明确的CPS依赖性趋势。此外，亚组分析表明，病理缓解与肿瘤部位、幽门螺杆菌感染状态、肿瘤大小、组织学分化、Lauren分型及治疗前临床分期等临床病理变量均无显著相关性。这提示胸腺法新联合新辅助免疫化疗可能独立于传统生物标志物发挥治疗作用，或可扩大其适用患者人群。


图1. 意向治疗（ITT）人群的病理反应

瀑布图显示了肿瘤病理消退与PD-L1 CPS、MMR状态和Lauren类型之间的关联。底部的数字代表病例编号。

安全性概况：三联方案的耐受性良好，整体安全可控

全组30例患者均纳入安全性分析。任何级别治疗相关不良事件（AE）发生率为93.3%（28/30），其irAE发生率为23.3%（7/30）。严重不良事件（SAE）发生率为6.7%（2/30），≥3级AE发生率为26.7%（8/30）。无治疗相关死亡或因毒性导致治疗终止。6例患者（20.0%）因AE需调整治疗方案，其中5例暂停治疗，1例下调奥沙利铂剂量（表2）。

表2. 安全性事件总结


AE的类型详见表3。血液学毒性最为常见，包括血小板减少（60.0%）、贫血（43.3%）、白细胞减少（36.7%）及中性粒细胞减少（36.7%）；≥3级事件以血小板减少为主（13.3%）。非血液学毒性多为1~2级，主要包括食欲减退（36.7%）、腹泻（26.7%）等胃肠道症状。仅1例患者术后发生Ⅲb级胃肠道瘘，经再次手术治愈，未发生危及生命的毒性或不可逆器官损伤。总体而言，该联合方案安全性可控，不良反应谱与预期相符。

表3. 所有AE


生存和随访

中位随访14.0个月（范围10.0~17.2个月）时，83.3%的患者（25/30）接受了术后辅助治疗（方案包括继续三联治疗、免疫化疗或单纯化疗）。随访期间仅1例患者于诊断后14.4个月出现腹膜后淋巴结复发，无死亡事件（图2）。尽管随访时间有限、事件数少，早期数据提示该新辅助方案具有良好的疾病控制效果。

图2. 所有入选病例的生存分析

Swimmer图显示了所有入组患者的RFS和总生存期（OS），并根据术后治疗方案和病理反应状态对各个柱状图进行了注释

研究结论

新辅助斯鲁利单抗联合SOX化疗及胸腺法新，在HER2阴性Ⅲ期胃/胃食管结合部腺癌患者中，实现了较高的pCR率与MPR率，并表现出深度的淋巴结清除效果（ypN0率达63.3%），且安全性可控。外周血免疫表型及转录组学分析提示，胸腺法新可能通过增强并协调全身抗肿瘤免疫应答，在不引起过度炎症的前提下，提升治疗效益。上述结果支持开展进一步随机对照研究，以验证该方案能否将PD-1抑制剂的临床获益拓展至PD-L1低表达患者群体。

讨论

本研究为首项评估胸腺法新（一种免疫调节剂）联合新辅助免疫化疗治疗局部晚期G/EGJ腺癌的前瞻性临床试验。结果显示，该三联方案在病理缓解、尤其是淋巴结降期方面表现突出：pCR率达30.0%，MPR率达56.7%，ypN0率达63.3%，且80.0%的患者实现淋巴结分期下降。本研究中该方案的淋巴结清除率高于KEYNOTE-585、NEOSUMMIT-01等既往新辅助免疫化疗研究，提示将胸腺法新纳入新辅助免疫化疗，可能更有效地清除淋巴结微转移。

尤其值得注意的是，本研究在PD-L1 CPS<1的患者中仍观察到18.2%的pCR率，表明胸腺法新可能增强了对免疫治疗传统上被认为反应较差患者的抗肿瘤免疫活性。这与此前多项研究（如KEYNOTE-585、NEOSUMMIT-01）中免疫疗效高度依赖PD-L1表达的模式不同，提示胸腺法新的加入可能部分克服PD-L1低表达带来的治疗耐药，有望拓展免疫治疗获益人群。

在安全性方面，本方案irAE发生率较低（23.3%），且无≥3级irAE发生，优于同类研究报道。这支持胸腺法新在增强免疫活性的同时，可能通过精细调控免疫反应，降低免疫相关毒性风险。

综上所述，本研究为局部晚期胃癌的增效减毒治疗提供了新思路，值得开展更大规模随机对照试验予以验证。

参考文献：Xu H, et al BMC Med. 2026 Feb 26.       *经作者指正，此处予以更正

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