肿瘤降期作为一项关键治疗策略，可使部分初始不符合肝移植适应证的肝细胞癌（HCC）患者重新获得肝移植资格，从而显著改善预后。鉴于阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（Atezo-Bev）在晚期HCC治疗中已展现出令人瞩目的疗效，研究人员开展了一项前瞻性Ⅱ期临床研究（ImmunoXXL研究），旨在评估Atezo-Bev方案在HCC降期治疗中的临床价值。近期，该研究结果在线发表于国际权威期刊Journal of Hepatology。研究结果显示，在超出肝移植标准的中晚期HCC患者中，经Atezo-Bev降期后行肝移植可获得具有竞争力的无复发生存期（RFS）。尽管急性排斥反应风险有所增加，但仍处于临床可控范围。因此，对于免疫治疗后获得应答的HCC患者，应考虑行肝移植治疗。

研究亮点抢先看

Atezo-Bev降期治疗可使超出肝移植标准的患者重新获得肝移植机会；

对于经免疫治疗成功降期的晚期HCC患者，肝移植是有效的治疗手段；

HCC对Atezo-Bev的治疗应答与移植物排斥反应存在共同的免疫学通路；

移植物排斥反应可被部分预测，且术前免疫治疗洗脱期可降低其发生风险；

移植前免疫刺激序贯移植后免疫抑制模式为HCC治疗提供了新的临床模型。

研究一览

研究方法：ImmunoXXL研究是一项前瞻性Ⅱ期临床研究。研究纳入初诊时超出移植标准且无法接受进一步局部区域治疗的中晚期HCC患者，经Atezo-Bev方案成功降期后接受肝移植。研究主要终点为RFS。此外，研究对肿瘤组织及外周血进行了纵向的定量光谱病理学和免疫特征分析。

研究结果：该研究自2022年6月1日起，在一家中心对接受Atezo-Bev治疗的中晚期HCC患者进行筛选，共纳入61例潜在合格患者。其中，16例患者于2022年12月至2025年1月31日期间被列入移植等待名单并成功接受肝移植，等待期间无脱落病例。

患者特征与降期疗效

16例患者均超出Up-To-7和UNOS-DS移植标准，中位年龄为63岁且基线肿瘤负荷较重：50%的患者存在门静脉癌栓（PVTT）；最大结节的中位直径为6.5 cm；50%为多发性肿瘤；19%的患者血清甲胎蛋白（AFP）水平超过1000 ng/mL。接受Atezo-Bev治疗前，15例患者（94%）接受过局部治疗，中位间隔时间为5个月。

16例患者在经过中位4.7个月的Atezo-Bev降期治疗后，成功接受了肝移植。从末次Atezo-Bev给药至肝移植的中位洗脱期为57.5天。治疗期间，患者总肿瘤体积和AFP水平的中位变化率分别为99.8%和95.3%。影像学评估显示，75%的患者达完全缓解，25%为部分缓解。影像学与病理学缓解的一致性为62.5%，且具有显著相关性（P<0.001）（图1）。


图1. 肿瘤疗效评估（A：移植前阶段肿瘤疗效的纵向变化趋势；B：AFP的变化；C：影像学检查[Atezo-Bev治疗前]与移植标本病理检查[Atezo-Bev治疗后]所评估的PVTT疗效汇总；D和E：影像学与病理学评估的肿瘤疗效呈显著相关性）

Atezo-Bev对局部免疫微环境的影响

对获得肝移植资格的应答者肿瘤样本进行分析发现，多数样本呈现完全病理缓解伴大片坏死区域。经Atezo-Bev降期后，肿瘤坏死区周围出现密集的免疫细胞浸润，包括由CD8+ T细胞、CD20+ B细胞和CD23+树突状细胞构成的退化三级淋巴结构（TLS）（图2A~C）。尽管TLS结构的丰度与肿瘤缩退程度无关，但其体积大小与肝移植前治疗洗脱期时长呈负相关（P=0.033），提示局部免疫激活在停药后逐渐衰减（图2D）。

RNA-seq测序分析揭示了Atezo-Bev治疗后，多种与治疗应答相关的免疫特征上调，包括TLS形成、T细胞和B细胞活化、抗原呈递及干扰素信号通路等（图2E）。然而，这些免疫特征与缓解深度无直接关联。值得注意的是，较长的药物洗脱期（≥2个月）及治疗周期数（≥9周期）与上述免疫特征及多条免疫通路的下调相关，同时伴随增殖和代谢通路的富集，提示残余肿瘤组织出现初始耐药和免疫逃逸（图2F~H）。

与仅接受局部治疗降期的患者相比，Atezo-Bev治疗组患者的T细胞和B细胞浸润水平显著较低（图2I），这可能与其基线肿瘤负荷更高、病史更复杂有关（图2J）。然而，独立于洗脱期和治疗持续时间后，Atezo-Bev治疗后的病灶仍保留了适应性免疫增强、B/T细胞协同募集、代谢重编程等特征（图2K）。数字病理学分析进一步证实，该组肿瘤富集了由浆细胞、记忆CD8+ T细胞和巨噬细胞构成的CXCL10+病灶周围边缘带，表明干扰素驱动的免疫级联反应在局部抗肿瘤控制中发挥了关键作用（图2L、M）。


图2. Atezo-Bev对HCC病灶的影响

Atezo-Bev对全身免疫的影响及与移植排斥的关联

Atezo-Bev在实现肿瘤降期的同时，也伴随着全身免疫的协同重塑（图3A、B）。主要表现为抑制性免疫细胞的减少，如循环中的未成熟中性粒细胞和髓源性抑制细胞（MDSC）数量下降；同时，具有抗肿瘤潜能的免疫细胞亚群出现富集，包括具备抗原提呈、代谢活跃及组织归巢能力的单核细胞，以及具有干细胞样特征的初始T细胞和共刺激性记忆T细胞（图3A）。

对Atezo-Bev治疗有响应的患者在基线时即存在有利的免疫背景，表现为较低水平的多形核MDSC和较高频率的抗原提呈单核细胞，提示一个低免疫抑制的环境是产生强效抗肿瘤应答的基础。治疗后，血浆细胞因子谱进一步证实了免疫功能的激活：T细胞共刺激作用增强，效应细胞向肿瘤迁移，细胞毒性分子及干扰素-γ信号通路显著强化（图3B）。

对比仅接受局部治疗实现降期的患者，拟接受Atezo-Bev治疗的患者在治疗前呈现T细胞/NK细胞耗竭、抗原提呈缺陷及髓系抑制等特征（图3C），而治疗后则转变为活化髓系、T/NK细胞扩增及干扰素-γ相关趋化因子（如CXCL9、CXCL10）升高的免疫活化图谱（图3D）,这表明Atezo-Bev不仅能驱动肿瘤消退，还可能恢复全身免疫能力，从而减轻HCC相关的免疫功能障碍。

在接受肝移植的16例患者中，有4例发生了中重度急性同种异体移植排斥反应。分析显示，发生排斥的患者在移植前基线时（图3E、F），即已表现出与治疗应答特征一致的免疫激活状态，包括扩增的T细胞、单核细胞和可溶性因子（图3A、3B）。这提示Atezo-Bev疗法在扩增长寿命共刺激T细胞和重编程单核细胞功能的同时，可能降低了机体的免疫耐受阈值，使患者在移植后更易发生同种异体反应。

图3. Atezo-Bev对全身性免疫的影响

安全性及患者结局

所有患者均成功接受肝移植手术，术后总体90天并发症发生率和死亡率分别为62.5%和6.3%，移植前、后的不良事件总结见表1。

表1.HCC患者在移植前接受Atezo-Bev治疗期间及治疗后的不良事件（需住院治疗＞3天）


在免疫治疗降期阶段，19%的患者发生免疫相关不良事件，包括肝功能失代偿及重度高血压。移植后，25%的患者出现急性移植物排斥，其移植前免疫治疗药物洗脱期显著短于未排斥者（中位28天 vs. 60天，P=0.045）。研究发现，发生排斥的患者在移植前其活化/训练型及抗原提呈单核细胞水平显著更高（P<0.05），且初始T细胞库更丰富，提示免疫治疗所诱导的抗肿瘤免疫监视与同种异体反应性可能存在共享效应机制，从而增加排斥风险。所有排斥患者经激素冲击和加强免疫抑制后均缓解。

在与移植相关的不良事件方面，中位综合并发症指数为5。手术相关的并发症严重程度（Dindo-Clavien分级≥3级）主要由血管和胆道并发症引起。有2例患者需要再次移植，再次移植原因包括肝动脉血栓，以及边缘性移植物功能延迟障碍合并轻度排斥和脓毒症。

患者总体结局良好。首批9例患者在中位20个月随访中无复发或死亡点。全部16例中，仅1例复发，1例死亡，术后2年RFS率和总生存（OS）率分别高达90%和94%。

研究结论：据悉，ImmunoXXL研究是首个证实Atezo-Bev可作为中晚期HCC患者有效降期策略的前瞻性研究。鉴于肝移植在免疫治疗驱动降期后被证明是一种安全有效的治疗方法，肿瘤切除和肝脏置换的核心治疗价值应继续成为HCC现代多学科管理的重要组成部分。本研究在肿瘤控制及移植前监测方面所取得的成果，仍有待更大规模的比较性研究予以证实。

小结与讨论

本研究证实，对于初始不符合肝移植标准且肿瘤负荷较重的中晚期HCC患者，Atezo-Bev降期治疗后序贯肝移植的策略具有令人鼓舞的疗效与可控的安全性。

结果显示，该方案使26%的患者成功获得移植机会，术后2年RFS率达90%，疗效与仅通过局部治疗降期后移植相当，其独特优势在于将移植获益扩大至晚期患者群体。安全性方面，移植后排斥反应发生率为25%，均可通过激素冲击和加强免疫抑制后得到缓解，且免疫治疗药物洗脱期≥2个月可显著降低排斥风险，提示该间隔是相对安全的治疗窗口。

免疫图谱分析揭示，Atezo-Bev通过干扰素-γ驱动的适应性及先天性抗肿瘤免疫反应协同激活，重塑肿瘤微环境及全身免疫。然而，药物洗脱期（≥2个月）、治疗周期数（≥9周期）较长可导致局部免疫耗竭和肿瘤逃逸特征的出现，提示既需避免过早移植增加排斥风险，也应防止过晚移植导致肿瘤进展。

尽管本研究存在样本量小、随访时间有限及缺乏直接对照组等局限性，但研究为“移植前免疫刺激序贯移植后免疫抑制”这一新兴临床模式提供了初步支持，也凸显了在免疫治疗时代重新评估、乃至扩大肝移植适应证的潜力与价值。

参考文献
Sherrie Bhoori, et al. Efficacy of liver transplantation after response to atezolizumab-bevacizumab downstaging of intermediate and advanced hepatocellular carcinoma (ImmunoXXL). Journal of Hepatology. 2026 Feb.

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