编者按

全程新辅助治疗（TNT）已成为局部晚期直肠癌（LARC）治疗的基石，能够改善全身性肿瘤控制，并提高器官保留的潜在可能性。然而，目前多数临床试验和指南仍将直肠癌视为同质性疾病，未能充分考虑中位与低位直肠癌在解剖结构与治疗策略上的显著差异。这种“一刀切”的诊疗模式，难以反映肿瘤位置对患者肿瘤学预后及功能恢复结局的重要影响。低位直肠癌（通常定义为肿瘤下缘距肛管直肠环＜1 cm）在解剖与功能层面均面临独特挑战，包括更复杂的淋巴引流路径、更高的手术切缘阳性风险，以及术后排便控制功能更易受损。相比之下，中位直肠癌往往更易于实施标准根治性切除手术，在功能保留方面具有优势，且可能更适合在特定患者中尝试治疗降级策略——尤其是降低放疗强度，以改善长期生活质量。

2026年发表在Journal of Clinical Oncology上的一篇重磅综述，基于对超过80项临床研究的综合分析，提出了一个颠覆性的观点：中位直肠癌和低位直肠癌是不同的临床实体，需要制定个体化的治疗策略。这一观点的提出，标志着直肠癌治疗理念正从“疾病导向”向“解剖位置与功能预后导向”的精准医学模式转变，为临床实践提供了全新的分层治疗框架。本文将严格依据文献证据，系统阐述这一区分背后的解剖学逻辑、核心临床证据以及由此衍生的个体化治疗路径。



背景：随着LARC治疗范式向器官保留与生活质量优化演进，治疗“降级”概念应运而生，核心在于探讨避免手术或减少放疗的策略。评估LARC中这些治疗策略的随机试验多聚焦于中、低位直肠癌。二者定义及解剖差异直接决定了治疗路径：低位直肠癌（距肛管直肠环<1cm）因血供与淋巴引流复杂，可能扩散至直肠系膜、髂内、闭孔，甚至腹股沟淋巴结；靠近肛门括约肌，手术切缘受限，治疗极具挑战性；中位直肠癌（距肛管直肠环>1 cm至距肛缘8~10 cm）则手术可及性更佳。新辅助治疗后的治疗目标与肿瘤解剖位置密切相关。对于中位直肠癌，由于通过标准手术通常可实现括约肌保留，其主要治疗争议集中在两类策略：若肿瘤可通过直肠指诊触及，可考虑以器官保留为目标；若不可触及，则倾向于根治性手术方案。与之相反，低位直肠癌，特别是极低位直肠癌，其治疗目标则明确优先指向器官与括约肌功能的保全。

本文旨在通过对涉及低位与中位直肠癌治疗的关键随机对照试验证据进行系统梳理，构建基于肿瘤解剖位置的治疗决策框架，并为精准化治疗策略的制定提供循证依据。本文主要聚焦于错配修复功能完整（pMMR）型直肠癌的临床证据。

一、TNT：强化治疗与顺序优化

TNT已成为单独短程放疗（SCRT）或长程放化疗（CRT）的替代方案，以应对术后辅助化疗依从性差的挑战。通过在术前给予全剂量化疗（联合SCRT或CRT），TNT可以作为诱导化疗（在放疗前）或巩固化疗（在放疗后）进行。下文引用的随机临床试验总结于表1。

表1. 晚期直肠癌患者新辅助治疗的随机试验


短程放疗为基础的TNT：

POLISH Ⅱ试验是首批研究TNT的随机试验之一，结果显示，TNT改善了3年总生存期（OS），表明短程放疗后继以巩固化疗可能优于长程放化疗。STELLAR试验进一步证实，与长程放化疗相比，短程放疗联合4周期CAPOX的TNT方案获得了显著更高的病理完全缓解（pCR）率（21.8% vs. 12.3%）和更优的3年OS率（86.5% vs. 75.1%），尽管急性毒性有所增加。最具影响力的RAPIDO试验专门针对高危患者开展，比较了短程放疗联合强化巩固化疗与标准长程放化疗。结果显示TNT方案显著降低了5年远处转移率（23.7% vs. 30.4%）并提高了pCR率（28.4% vs. 14.3%），证实其在改善全身控制方面的优势。然而，TNT组也观察到更高的局部复发率（10% vs. 6%），且未能转化为OS获益。

长程放疗为基础的TNT与顺序优化：

德国CAO/ARO/AIO-12 Ⅱ期试验首次系统比较了诱导化疗与巩固化疗两种TNT顺序。结果显示，巩固化疗模式（长程放化疗后行TME）的pCR率更高，但两组在长期无病生存率（DFS）、远处转移控制及OS方面无显著差异。这表明两种顺序在肿瘤学结局上具有可比性。

OPRA Ⅱ期试验进一步证实了这一模式的价值。虽然两组OS相当，但巩固化疗组实现了显著更优的5年无全直肠系膜切除术（TME）生存率，器官保留率也更高。值得注意的是，尽管两组的pCR率相似，但诱导化疗组采用“观察等待（W&W）”策略患者的局部再生率更高，提示巩固化疗模式可能通过更充分的肿瘤退缩评估时间，为器官保留提供更有利的条件。

在方案强化方面，法国PRODIGE 23Ⅲ期试验取得了突破性进展。该研究首次评估了在TNT中采用FOLFIRINOX三药方案进行诱导化疗的效果。结果显示，与标准长程放化疗相比，强化诱导化疗显著改善了患者的5年DFS和7年OS，且未观察到“新辅助治疗相关生存缩短”现象。这证实了在放化疗前给予强效全身治疗能够更早控制微转移灶，带来生存获益。

二、治疗降级探索：非放疗管理的证据与前景

近期研究表明，在新辅助化疗后采用非放疗管理（NRM）策略具有降级治疗潜力，其pCR率可达33.3%，肿瘤降期率高达48%，提示部分治疗反应良好的患者可能存在放疗过度治疗。该策略旨在减少盆腔放疗引起的泌尿、性功能和肠道功能障碍，同时维持肿瘤学疗效。关键临床试验数据见表2。

表2. 低位晚期直肠癌患者新辅助化疗的随机对照试验


FOWARC试验：比较术前单独mFOLFOX6化疗、CRT及两者联合方案。尽管单纯化疗组的pCR较低（6.6% vs. 14% vs. 27.5%），但其3年DFS率、OS率与局部复发率在各组间相似，提示单纯化疗可能是可行的降级选择，但需注意该研究存在统计效力不足及失访偏倚。

PROSPECT试验：在中危直肠癌患者中比较新辅助FOLFOX（选择性追加CRT）与标准CRT。结果显示两组5年DFS率（80.8% vs. 78.6%）、OS率（89.5% vs. 90.2%）及局部复发率（1.8% vs. 1.6%）均相似，证明基于化疗反应的降级策略具有非劣效性。

NEO试验：是一项在早期低位和中位直肠癌患者中评估“新辅助FOLFOX化疗+经肛门局部切除”以规避TME的探索性研究。该策略实现了57%的器官保留率（若包括拒绝手术者，该比例升至79%），并显示出良好的初步肿瘤学结果（2年局部无复发生存率达90%）。此研究为经过严格筛选的早期患者提供了一种有潜力的治疗降级和非手术治疗新思路，但其结论需更大规模研究加以验证。

CONVERT试验：是一项在高危LARC患者中比较新辅助CAPOX单纯化疗与标准CRT的临床试验。其结果显示，尽管两组的3年局部区域无复发生存率和R0切除率无显著差异，pCR率相似，但CRT组中达到肿瘤消退0~1级的患者比例更高（36.8% vs 23.2%，P<0.001）），分析认为这可能与CRT组从治疗完成到手术的间隔时间更长有关。

GRECCAR4试验：采用诱导化疗后根据磁共振成像（MRI）应答分层的策略，对化疗应答良好者（肿瘤体积缩小≥75%）随机分配至立即手术或CRT，而应答不佳的患者被随机分配接受CRT或强化CRT。长期随访证实，应答良好者避免放疗不影响局部控制与R0切除率，支持应答引导的精准降级模式。

正在进行的GRECCAR14试验将进一步验证在TNT时代，基于强化化疗后早期MRI应答的降级策略的长期疗效；NORAD01/GRECCAR16等试验则比较了单独化疗与CRT的疗效，这些试验有望为直肠癌治疗降级提供更精确的实施框架。

三、器官保留策略：非手术治疗的机遇、挑战与选择

在TNT显著提高pCR率的背景下，非手术治疗已成为LARC实现器官保留的重要策略，主要包括W&W和局部切除术（LE）两种路径。

W&W：适用于新辅助治疗后达到pCR的患者。已有研究证实，此类患者若采用严密随访（包括临床检查、MRI和肠镜），其长期肿瘤学结局与术后病理证实为pCR的患者相当。然而，需关注其局部再生风险，且再生的肿瘤初始分期可能更晚。

LE：为新辅助治疗后达到nCR或cCR的患者提供微创治疗选择。ACOSOG和GRECCAR2试验表明，对严格筛选的（如肿瘤较小、应答良好）患者，局部切除术可获得良好的肿瘤控制，ACOSOG试验中患者局部再生风险仅为4%，GRECCAR2试验中患者器官保留率近60%。最关键的是，与标准TME相比，LE引发的严重低位前切除综合征发生率显著降低（5% vs. 47%，P<0.001）。这些发现支持在应答良好的患者中选择性应用LE，在维持肿瘤学控制的同时实现器官保留和功能优势。

非手术策略的核心优势在于最大程度地保留了肠道功能与生活质量。同时，新的放疗技术（如OPERA试验中的接触式近距离放疗）有望进一步提高器官保留率。然而，其应用需与下列风险仔细权衡：第一是治疗相关毒性，尤其是强化新辅助化疗可能带来的长期神经病变。第二是疾病再生的风险与负担，包括局部再生风险、所需的挽救性手术可能更复杂，以及强化随访给患者带来的心理负担与焦虑。

四、未来展望：构建基于解剖位置的精准治疗体系

本综述揭示了当前直肠癌治疗实践中存在的各国和中心的地区性差异，强调了基于个体化原则制定治疗决策的紧迫性。为推进精准治疗，未来研究需对中位与低位直肠肿瘤进行分别探讨，建议以距肛管直肠环1cm作为解剖学分界（图1）。

对于中位直肠肿瘤，如果考虑手术，应考虑不使用放疗的诱导化疗以改善长期功能结果；如果目标是避免手术，则考虑诱导化疗后继以长程放化疗/长程放化疗后继以巩固化疗。

对于低位直肠肿瘤，非手术管理是愿意遵守严密随访监测计划的患者的最佳管理策略。为优化实现临床完全缓解，TNT优于单独长程放化疗，并且应在Ⅲ期随机对照试验中探索两种策略：诱导化疗后继以长程放化疗对比长程放化疗后继以巩固化疗，并标准化TNT完成与肿瘤反应评估之间的间隔。

图1. 低位直肠癌和中位直肠癌的治疗区别

结论

本研究支持对中位直肠癌进行放疗降级治疗，以及对低位直肠癌（在需要保留器官和括约肌的情况下）进行强化TNT的相关证据。采用这种基于肿瘤解剖位置、以患者为中心的治疗方法，能够更好地使治疗强度与肿瘤风险和个体功能需求相匹配，最终改善治疗结局与患者生活质量。

参考文献：Noiret B, et al. J Clin Oncol. 2026 Mar 6:JCO2501861.

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