肝细胞癌（HCC）是全球范围内高发病率与高致死率的恶性肿瘤之一。由于早期HCC通常无症状，多数患者确诊时已处于中晚期。近年来，介入治疗联合免疫检查点抑制剂（ICIs）在中晚期HCC治疗中已显示出潜在益处。然而，关于该类联合方案的疗效与安全性的全面证据仍然有限。近期，一项系统评价、荟萃分析及网络荟萃分析对已报道的介入联合ICIs方案在中晚期HCC中的疗效与安全性进行了多维度评估，旨在为临床决策提供更全面的循证依据。

协同增效：介入联合免疫治疗在中晚期肝癌中展现广阔前景，三联方案成为研究新焦点

经动脉介入治疗，如经导管动脉化疗栓塞术（TACE）、经动脉栓塞术（TAE）、经动脉放射性栓塞术（TARE）和肝动脉灌注化疗（HAIC）等，已成为中晚期HCC治疗的基石。与此同时，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的ICIs的广泛应用，极大地拓展了晚期HCC的治疗格局。基于介入治疗的局部控制优势与ICIs诱导的全身免疫激活效应，联合及多药组合策略已成为研究热点。

在双药联合策略中，TACE联合ICIs已获得较为广泛的研究，并显示出令人鼓舞的疗效和可接受的安全性。例如，Ⅱ期PETAL研究报告TACE联合帕博利珠单抗的12周无进展生存期（PFS）率为93%，中位PFS为8.95个月，且毒性可控。在三药联合方面，TACE联合酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）或抗血管生成抗体及ICIs的方案正受到关注。Ⅲ期EMERALD-1研究显示，TACE-度伐利尤单抗-贝伐珠单抗联合方案显著改善了PFS且安全性可耐受。同样，LEAP-012研究表明TACE-仑伐替尼-帕博利珠单抗对比TACE单药显著改善PFS。

尽管关于联合治疗的研究日益增多，但当前证据仍存在明显空白：缺乏对新型ICIs（如替雷利珠单抗）在介入联合治疗中的系统性评估，不同ICIs之间的比较证据有限；比较不同三联策略的综合分析仍然匮乏，尤其是基于HAIC的三联方案数据较少；指导选择双联或三联方案以及识别适宜获益患者亚群的证据尚不充分。

为此，本研究通过系统评价、荟萃分析及网络荟萃分析，系统评估基于介入治疗与ICIs的联合方案在中晚期HCC患者中的疗效和安全性，进一步比较不同ICIs的临床效应，并深入探讨新兴三联方案的相对价值，以期为优化临床决策提供综合性证据。

三联方案优势凸显：TACE-TKI-替雷利珠单抗与TACE-TKI-特瑞普利单抗在中晚期肝癌中疗效显著，安全性谱存在差异

研究系统检索了PubMed、Embase、Cochrane Library及Web of Science数据库，纳入符合单臂荟萃分析及贝叶斯网络荟萃分析条件的研究。研究主要终点为PFS，次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）和≥3级不良事件（AEs）。

研究最终纳入45项符合标准的研究，包含2项随机对照研究、28项回顾性队列研究和15项单臂非随机研究，共评估14种治疗方案，包括：HAIC-TKI-卡瑞利珠单抗、TACE-贝伐珠单抗-信迪利单抗、TACE-贝伐珠单抗-阿替利珠单抗、TACE-度伐利尤单抗、TACE-贝伐珠单抗-度伐利尤单抗、TACE-卡瑞利珠单抗、TACE-TKI-卡瑞利珠单抗、TACE-TKI-帕博利珠单抗、TACE-TKI-信迪利单抗、TACE-TKI-替雷利珠单抗、TACE-TKI-特瑞普利单抗、HAIC-TKI-特瑞普利单抗、HAIC-TKI-替雷利珠单抗以及TAE-HAIC-TKI-替雷利珠单抗。

多数研究纳入的患者为巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期B~C期和Child-Pugh A~B级肝硬化。所有纳入研究均被认为具有低至中度偏倚风险。

单臂荟萃分析：联合方案整体有效，各方案疗效与安全性谱呈现差异

在单臂荟萃分析中，针对不同结局指标，纳入的研究数量及患者样本量各异：31项研究（N=2921）用于中位PFS分析，21项研究（N=1724）用于中位OS分析，45项研究（N=3618）用于ORR分析，24项研究（N=2384）用于≥3级AEs发生率分析。

整体疗效与安全性：对所有基于介入治疗和ICIs的联合方案进行汇总分析显示，汇总的中位PFS为9.56个月（I²＝91.5%），中位OS为18.20个月（I²＝96.7%），ORR为59%（I²＝85.5%），≥3级AEs发生率为37%（I²＝91.5%）。

关键方案的描述性汇总：对特定方案的描述性汇总结果显示出不同的疗效与安全性特征：TACE-TKI-替雷利珠单抗方案的汇总中位PFS为11.7个月（I²＝67.6%），ORR为72%（I²＝49.7%），≥3级AEs发生率为24%（I²＝65.7%）；TACE-TKI-特瑞普利单抗方案的汇总ORR为69%（I²＝1.8%）；数据相对全面的TACE-TKI-卡瑞利珠单抗方案的汇总中位PFS为9.90个月（I²＝85.8%），中位OS为19.61个月（I²＝91.5%），ORR为56%（I²＝86.4%），≥3级AEs发生率为35%（I²＝91.4%）；此外，HAIC-TKI-卡瑞利珠单抗方案汇总的≥3级AEs发生率为78%（I²＝0.0%），中位PFS为8.50个月（I²＝80.7%）。

这些来自单臂研究的汇总结果可作为初步参考，用于考虑不同联合策略的疗效和安全性（图1）。


图1. 单臂荟萃分析中每种联合治疗策略的汇总中位PFS

网络荟萃分析：TACE-TKI-ICI三联疗法疗效优势明显

网络荟萃分析共纳入27项研究（N=3695）。因部分研究数据不足，各结局指标可比较的干预措施数量存在差异：PFS和ORR的比较涉及10种干预措施，OS涉及8种，≥3级AEs发生率涉及6种。

疗效：在PFS方面，TACE-TKI-替雷利珠单抗、TACE-TKI-卡瑞利珠单抗均优于TACE-TKI和TACE单药治疗。在OS方面，TACE-TKI-特瑞普利单抗优于TACE-TKI-卡瑞利珠单抗（HR=0.43）和TACE-TKI-帕博利珠单抗（HR=0.32）。在ORR方面，TACE-TKI-替雷利珠单抗、TACE-TKI-特瑞普利单抗的效应估计值均高于贝伐珠单抗-阿替利珠单抗、TKI-卡瑞利珠单抗和TACE单药治疗（图2）。

安全性：对≥3级AEs的安全性评估显示，所比较的5种介入治疗方案之间无统计学显著差异，表明严重毒性风险总体相当（图2）。


图2. 网状荟萃分析的合并估计值。图a:OS和无进展生存期；图b：ORR和≥3级AEs

SUCRA与排序概率分析：TACE-TKI-替雷利珠单抗、TACE-TKI-特瑞普利单抗疗效排名优先

累积排序概率曲线下面积（SUCRA）与贝叶斯排序概率分析提供了各方案的疗效与安全性相对排名。

疗效：SUCRA分析表明，TACE-TKI-ICI联合方案在疗效排名上普遍优于其他治疗策略。对于PFS，TACE-TKI-替雷利珠单抗、TACE-TKI-特瑞普利单抗表现最佳（SUCRA值分别为0.896和0.831）。贝叶斯排序概率分析显示，TACE-TKI-替雷利珠单抗有32%的概率成为最优方案，31%的概率为第二优；TACE-TKI-特瑞普利单抗有35%的概率排名第一，19%的概率排名第二。关于OS，TACE-TKI-特瑞普利单抗排名最高（SUCRA=0.981），并有85%的概率为最佳方案。对于ORR，TACE-TKI-替雷利珠单抗、TACE-TKI-特瑞普利单抗同样位居前列（SUCRA值分别为0.892和0.871）。相比之下，不含介入治疗的TKI-ICI方案（例如TKI-信迪利单抗、TKI-卡瑞利珠单抗）在所有疗效结局中均与较低的SUCRA值相关，排序概率表明它们更可能排名靠后。

安全性：安全性分析则显示出不同的模式。TACE-TKI-帕博利珠单抗（SUCRA=0.694）、TACE-TKI-卡瑞利珠单抗（SUCRA=0.760）在≥3级AEs发生率方面具有最高的SUCRA值，提示其严重毒性风险相对较高。值得关注的是，疗效优异的TACE-TKI-替雷利珠单抗在安全性方面处于中等水平（SUCRA=0.426）。

亚组网络荟萃分析：TACE-TKI-ICI三联方案优势广泛，部分方案表现因人而异

在亚组网络荟萃分析中，大多数成对比较未达到统计学显著性。然而，在多个亚组中均观察到TACE-TKI-ICI三联方案相较于双联或单药治疗呈现更优疗效的趋势，包括Child-Pugh A级、HBV阳性、肿瘤≤3个、既往治疗状态和TACE类型定义的亚组。

值得注意的是，在初治患者中，与TACE-TKI-卡瑞利珠单抗（HR=2.28）和TACE-贝伐珠单抗-阿替利珠单抗（HR=2.96）相比，TACE-TKI-特瑞普利单抗与更大的生存获益相关（SUCRA=0.981），表明其可能适用于一线治疗。

SUCRA排名分析为不同策略的相对疗效提供了比较视角。在可比较的方案中，TACE-TKI-替雷利珠单抗、TACE-TKI-特瑞普利单抗在大多数亚组中的PFS和OS排名往往更高。但部分亚组分析提示治疗排名存在差异。对于PFS，在HBV阴性和Child-Pugh B级人群中，TACE-贝伐珠单抗-信迪利单抗的排名高于TACE-TKI-替雷利珠单抗，而在初治患者中，TACE-TKI-特瑞普利单抗的排名高于TACE-TKI-替雷利珠单抗。对于OS，在ECOG 0分的患者中，TACE-贝伐珠单抗-信迪利单抗的排名优TACE-TKI-替雷利珠单抗，而TACE-TKI-卡瑞利珠单抗在有转移性疾病或既往治疗史的患者中表现出更好的排名。

小结与讨论

本研究对已发表的介入治疗联合ICIs方案在中晚期HCC中的疗效与安全性进行了多维度评估。

总体而言，TACE-TKI-ICI方案在多个疗效终点上表现出更优的性能。其中，TACE-TKI-替雷利珠单抗、TACE-TKI-特瑞普利单抗方案整体显示出较为突出的优势。尽管联合治疗疗效可观，但其安全性特征需要仔细考量。单臂荟萃分析显示，联合方案的≥3级AEs汇总发生率为37%；网络荟萃分析进一步提示，联合方案的严重AEs风险普遍更高。值得注意的是，TACE-TKI-替雷利珠单抗在疗效与安全性之间取得了较好的平衡，而TACE-TKI-特瑞普利单抗的安全性数据仍相对有限。这些发现强调了在临床选择联合方案时，进行个体化风险评估和毒性监测的重要性。亚组分析进一步揭示了潜在的疗效异质性。在大多数亚组中，TACE-TKI-ICI方案始终显示出更好的疗效；然而，在特定人群中疗效排名存在差异。例如，在HBV阴性或Child-Pugh B级患者中，TACE-TKI-信迪利单抗的PFS排名高于TACE-TKI-替雷利珠单抗，提示肝功能状态和病毒感染状态可能调节ICIs的反应性。这凸显了在临床上，基于功能状态和疾病阶段实施个体化治疗的必要性，通过分层分析筛选最适方案，将是推进HCC精准治疗的关键路径。

综上所述，TACE-TKI-ICI三联方案在中晚期HCC中显示出良好的疗效前景。TACE-TKI-替雷利珠单抗在多个终点上表现出色且安全性可控；TACE-TKI-特瑞普利单抗则呈现显著的OS获益潜力，但安全性数据尚待充实。鉴于这些发现是探索性的，未来仍需要前瞻性随机试验来确认最佳方案，并明确最可能受益的患者人群。

参考文献
Jingting Su, et al. Comparative efficacy of combination regimens based on interventional therapy and immune checkpoint inhibitors (ICIs) in patients with intermediate- and advanced-stage hepatocellular carcinoma: a systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis. Cancer Immunology Immunotherapy. 2026 Feb.

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