编者按

在精准医学浪潮席卷肿瘤治疗领域的当下，如何为高危局部晚期直肠癌（LARC）患者制定兼具疗效与安全性的个体化新辅助治疗方案，仍是临床上面临的核心挑战。一方面，基于临床病理特征的传统风险分层尚存局限；另一方面，强化治疗策略能否真正转化为患者的长期生存获益，也常引发争议。

近日，北京协和医院基本外科结直肠专业组主任医师林国乐教授及其团队，在权威期刊EBiomedicine、《国际放射肿瘤学杂志》（IJROBP）与《欧洲癌症杂志》（EJC）上相继发表了“MONT-R”与“CINTS-R”两项关键研究的多项研究成果，分别从“治疗中方案优化”与“治疗前精准分层”两个维度，为推动直肠癌新辅助治疗的精准决策提供了高等级循证依据。值此两项重磅研究发表之际，《肿瘤瞭望消化时讯》有幸独家专访林国乐教授，为我们深入解读这两项研究的设计思路、核心发现及其对临床实践即将产生的深远影响。

专家简介

北京协和医院基本外科结直肠专业组主任医师

教授，博士研究生导师

中华医学会外科学分会胃肠外科学组委员 

中国抗癌协会大肠癌专业委员会常务委员 

中国医师协会外科医师分会结直肠外科专家工作组、经肛腔镜外科专家工作组、加速康复外科专家工作组专家委员

北京癌症防治学会直肠癌新辅助治疗专业委员会主委

中华消化外科菁英荟教育与传媒学组组长 

《中华胃肠外科杂志》编委

《中华外科杂志通讯》编委

《中华消化外科杂志》通讯编委

《中华结直肠疾病电子杂志》通讯编委

请您简要介绍一下MONT-R试验启动的背景，即希望通过这项研究解决什么样的临床问题？

MONT-R系列研究始于2017年，由北京市科学技术委员会重大专项支持。该研究聚焦于中下段LARC新辅助放化疗方案的优化与个体化治疗探索。在直肠癌治疗领域，特别是针对中下段（肿瘤下缘距肛缘≤12 cm）局部进展期患者，新辅助放化疗联合根治性手术是当时的标准治疗模式。依据当时指南，所有cT3分期及以上、淋巴结阳性（cN+）的患者均接受统一的长程放疗（常规分割，总剂量约50 Gy/25次）联合同步卡培他滨单药化疗，治疗后行根治性手术。然而，这种“一刀切”的治疗模式存在以下临床与科学问题：

治疗强度不足的风险：对于部分高危患者，例如临床分期为cT4、淋巴结转移数目较多（如cN2，即≥4枚淋巴结阳性）、存在脉管侵犯（LVI）、神经浸润（PNI）或侧方淋巴结转移者，单纯放疗联合口服卡培他滨化疗的强度可能不足，影响肿瘤降期效果与局部控制。

过度治疗的可能：对于部分中危患者，例如cT3且淋巴结阴性（cN0）、肿瘤位置相对较高（距肛缘6~12 cm）者，新辅助放化疗的获益可能有限。

器官功能保留的瓶颈：即便新辅助治疗后肿瘤获得显著缓解（尤其是低位直肠癌），标准治疗路径仍要求实施根治性手术，导致部分患者丧失了保留器官的机会，严重影响术后生活质量。

疗效预测的空白：患者对新辅助治疗的疗效存在显著的个体差异，但当时缺乏可靠的生物标志物（分子标记物）用于提前预测疗效，从而无法实现治疗前精准分层与方案调整。

基于上述背景，MONT-R系列研究旨在通过优化新辅助治疗策略（包括强化治疗、去强化治疗及器官保留策略探索），并寻找可预测疗效的分子标志物，最终实现中下段局部进展期直肠癌的个体化精准治疗。

您能否为我们概括一下MONT-R试验的主要结果有哪些？基于研究整体数据，您认为哪些数据最值得临床工作者深入思考和关注？

MONT-R系列研究旨在解决局部进展期直肠癌新辅助治疗中存在的分层不足、治疗过度或不足的问题。该系列包含A、B、C、D四项子研究。其中A研究（探讨cT3N0、距肛缘＞6 cm患者直接手术价值）因临床实践中多数患者直接手术，入组困难，提前结束。B、C、D研究经过多年推进，已获得预期成果。

B研究探讨了针对肿瘤下缘距肛缘≤12 cm、cT3N+且伴有高危因素（如cT4、LVI、PNI、环周切缘阳性、壁外血管浸润阳性等）的直肠癌患者，在放疗期间仅口服卡培他滨或联合奥沙利铂强化化疗的疗效差异。该多中心前瞻性随机对照研究纳入505例患者，结果显示两组的pCR率相近（两组均约为25%），无统计学差异。但联合奥沙利铂组的肿瘤退缩达CAP 0~1级的比例更高。这表明，在传统nCRT中添加奥沙利铂可能增强高危LARC患者的病理肿瘤退化，然而，这种双药化疗方案可能不足以实现持久的全身性疾病控制。这也间接体现了NCCN指南倡导的全程新辅助治疗理念，即若追求更好的肿瘤退缩效果，可在放疗期间使用卡培他滨并将全部术后以奥沙利铂为基础的化疗提至术前。

C研究聚焦于新辅助治疗后达到临床完全缓解或接近完全缓解患者的器官保留策略。这项多中心前瞻性登记研究的5年随访数据显示，对严格筛选的患者实施经肛门局部切除术，其局部复发率、无病生存期与总生存率与接受根治性手术的患者无显著性差异。这表明，对于新辅助治疗反应极佳的患者，局部切除是可行的保肛选择，但必须辅以严密随访，以管理其潜在的复发风险。

D研究在液体活检（ctDNA）应用方面取得重要突破，该研究对患者进行四次ctDNA检测（放化疗前基线、放化疗后术前、术后两次随访），分析突变频率（VAF值）。结果显示：基线ctDNA高水平（VAF≥0.5%）的患者预后差，易发生远处转移。放化疗后ctDNA阳性率随肿瘤负荷同步下降。术前ctDNA阴性是pCR的强预测指标，若术前仍为阳性则几乎无法达到pCR；放化疗前阳性但术前转阴或持续阴性的患者更易获得pCR，而由阴性转阳或持续阳性的患者pCR率极低且远处转移风险高。该研究的两篇成果均发表于中科院一区（9~10分）杂志，证实ctDNA可用于新辅助治疗的精准预测与指导，为高危患者强化治疗提供依据，也为后续研究奠定基础。

在MONT-R研究基础上，依托北京协和医院中央高水平临研专项，团队进一步开展了CINTS-R研究，旨在探索应用ctDNA指导新辅助治疗分层的效果。该研究将基线ctDNA高风险（CRT后ctDNA持续阳性且VAF≥0.5%）患者分配至强化全程新辅助治疗组（放化疗后追加6周期化疗），将低风险患者分配至标准放化疗组（放疗+卡培他滨）。中期结果发表于中科院一区的《欧洲癌症杂志》，分析展示了ctDNA主导的风险分层方案在LARC中新辅助治疗中的可行性和安全性，获得国际认可。

基于CINTS-R研究的中期结果，您认为目前ctDNA指导新辅助治疗临床转化所面临的主要挑战有哪些？

将ctDNA应用于新辅助治疗阶段的决策支持，是直肠癌精准治疗的重要探索方向。基于目前研究成果，该模式在迈向临床常规应用过程中，仍面临以下主要挑战：

检测成本与经济可及性：目前ctDNA检测费用仍处于较高水平，单次检测约需人民币5000~6000元。若结合二代测序，在治疗全程中进行多次动态监测，总费用可接近2万元，对多数患者构成显著经济负担。降低成本依赖于检测技术的进一步迭代与规模化应用。

检测标准化与一致性不足：不同商业检测机构在ctDNA的检测流程、分析方法、突变频率阈值设定及阳性判定标准等方面尚未统一，导致结果可能存在差异，影响跨中心比较与临床决策的普适性。亟需通过多中心协作，建立行业共识或技术规范，推动检测标准化。

预测性能与临床应用的局限性：尽管ctDNA在预测远处转移风险和病理完全缓解趋势方面展现出良好潜力，但其预测能力尚未达到绝对精准。例如，其对病理完全缓解的阴性预测价值较高，但阳性预测仍存在一定误差；尤其对肺转移的预测效能相对较弱，可能与不同转移部位的生物学特性及ctDNA释放特征有关，相关机制仍需进一步阐明。

综上，ctDNA作为新辅助治疗分层工具，其临床转化仍需在成本控制、技术标准化和预测模型优化等方面持续探索，并通过更多前瞻性研究验证其长期临床效益。

总结

林国乐教授团队的MONT-R系列及CINTS-R研究系统性地探索了局部晚期直肠癌新辅助治疗的精准化路径。MONT-R研究证实，单纯基于临床病理特征的“一刀切”强化治疗（如常规联用奥沙利铂）未能转化为生存获益，凸显了传统分层的局限性。基于此，团队前瞻性验证了以ctDNA进行分子风险分层的可行性（CINTS-R研究），成功实现了“高危强化、低危降阶梯”的个体化治疗策略。同时，研究也为新辅助治疗反应极佳的患者提供了经肛门局部切除这一安全有效的器官保留选择。这些成果共同标志着直肠癌治疗正从均质化模式，迈向以分子标志物为指导的动态精准分层新时代。未来，需进一步优化ctDNA检测的标准化、可及性与预测模型，并通过长期随访验证其改善生存的最终价值。

参考文献：

[1]Zhou J, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2025 Dec 4:S0360-3016(25)06531-9.
[2]Zhang X, et al. Eur J Cancer. 2025 Dec 18;234:116193.

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